刘样满,王国安,张海璐,张鑫

1 临床资料

患者女,54岁,头面部、颈部、躯干、四肢出现丘疹斑块30余年,加重1年。患者于20岁时,无诱因面颈部及躯干出现米粒大丘疹,表面灰褐色鳞屑,后逐渐增多、扩散到四肢,自觉瘙痒。每年夏季或经日晒后病情加重,冬季可减轻。曾在当地多家医院治疗(具体诊疗不详),效果欠佳,近1年皮损明显加重,增厚,出现糜烂、渗出,伴有瘙痒、疼痛、腥臭味,在院外按“湿疹”和“疱病”等治疗(具体用药不详),效果不佳。患者既往体健,体格及智力发育正常,否认高血压、糖尿病及心脏病等疾病史,否认药物食物过敏史,父母非近亲结婚,家族其父母兄妹没有发现类似病史,育有一儿一女,其女儿类似轻度皮疹。体检:一般情况可,全身浅表淋巴结未触及,各系统检查未见异常。皮肤科情况:口腔黏膜散在白色丘疹,舌表面密集乳头样增生(图1a),全身泛发性疣状丘疹,斑块,上覆油腻性鳞屑及污褐色结痂,对称分布(图1b～1e),尤其是耳廓、躯干部、会阴部、腘窝等处明显加重,皮损呈疣状增生并融合成肥厚性大斑块,表面污褐色干燥性痂皮似盔甲样改变,斑块上见龟裂、糜烂,有浆液性分泌物,有明显的腥臭味,而四肢伸侧、腋下、腹股沟等处皮疹相对较轻。手足背灰褐色丘疹、斑块,掌跖弥漫蜡样变黄,角化过度,点状凹坑,部分甲增厚浑浊,灰色纵纹及游离缘V形改变(图1f～1i)。

实验室及辅助检查:血常规WBC 14.5×109个/L、N 78%、CRP 34 mm/L、ESR 32 mm/h(0～20 mm/h);尿、粪常规、肝肾功能、血脂血糖、胸片、心电图及腹部彩超均正常。渗出皮损分泌物涂片检出真菌菌丝,真菌培养有白念珠菌生长,细菌培养见金黄色葡萄球菌生长。取背部及腹部疣状皮损病理检查均示:表皮角化过度,灶性角化不全,毛囊角栓形成,乳头瘤样增生,棘层松解,形成裂隙,裂隙内绒毛形成,见少量圆体及谷粒细胞,真皮浅层有单一核细胞浸润(图2a～2b)。

HE×40;HE×400

诊断:泛发型毛囊角化病。予抗感染头孢类抗生素、抗真菌类氟康唑片,抗角化予阿维A胶囊10 mg,3次/d口服等治疗;糜烂渗出处外用聚维酮碘溶湿敷及抗生素软膏,角化性斑块外用复方氟米松及卡泊三醇。治疗期间定期复查血脂、肝肾功均未见明显异常。经过3周治疗后,患者全身角化性皮损明显好转,在其背部疣状斑块大部分消退后暴露出一个比较清晰的溃疡面,大小4.6 cm×2.4 cm,溃疡周边绕以黑色珍珠样隆起并向内卷曲,呈蜡样外观,溃疡基底部呈颗粒状,有浆液性分泌物(图3)。取溃疡组织病理显示有表皮角化不全,基底层上棘层松解等特征性毛囊角化病改变,而真皮内见大量由基底样细胞组成的瘤团,瘤细胞核大,浆少,染色嗜碱,瘤团周边细胞呈栅栏状排列,与周围基质间有裂隙,有淋巴细胞浸润(图4a～4b),符合毛囊角化病并发基底细胞癌。由于患者拒绝做手术扩大切除及其他如放疗、光动力治疗等,目前继续口服阿维A胶囊,并严格防晒,随访观察中。

HE×40;HE×100

2 讨论

毛囊角化病(keratosis follicularis;Darier′s disease,DD)由Darier和White于1889 年首次报道,是一种少见的常染色体不规则显性遗传性角化性疾病,其临床表现为皮脂溢出部位的角化性丘疹、疣状增生和油腻性痂皮。掌跖角化过度,甲异常和黏膜改变[1]。基底细胞癌(basal cell carcinoma,BCC)是一种常见的皮肤恶性肿瘤,起源于表皮及其附属器基底细胞的恶性上皮肿瘤,与长期的日晒、慢性射线、化学致癌物、溃疡、遗传等相关。BCC发生在非肿瘤性皮肤疾病中已有很多文献报道[2],然而BCC并发于DD的病例,检索国内外文献目前仅国外有数篇报道。

DD是由ATP2A2基因突变导致的角化过程异常的皮肤病,呈常染色体显性遗传。既往报道的病例中约40%～50%没有家族史,可能有环境因素、局部免疫失调、细胞凋亡、钙离子信号传导等多种因素参与该病发生发展有关[3]。本病常于10～20岁发病,临床表现为皮脂溢出部位出现的角化性丘疹、疣状增生及油腻性痂皮,腋下、腹股沟、臀沟等摩擦部位明显,常伴有掌跖角化过度和甲碎裂、纵纹、V形缺损等特征性甲损害[4],部分患者还可累及黏膜,常常对日光敏感,夏天加重。基本病理变化为表皮角化过度伴乳头瘤样增生,可见特征性圆体和谷粒,棘层松解、基底层上可见裂隙。

BCC是源自表皮或其附属器、尤其是毛囊基底细胞的恶性肿瘤,是皮肤科最常见的恶性肿瘤之一,常发生于老年男性,但目前年轻人群的发病率也在逐年增加[5]。BCC好发于面部、手足等日光暴露部位,通常在某些皮损如日光性角化病、慢性溃疡、慢性感染、瘢痕组织等基础上发生[2,5]。国内外文献报道,BCC也可以同时发生在与非肿瘤性皮肤疾病相同皮损中。这些疾病有着色性干皮病、白化病、白癜风、DD、面部肉芽肿、结节病、皮肤慢性感染和皮肤溃疡等[2,6]。

本例DD患者20岁左右发病,病情逐渐加重泛发全身,涉及口腔、掌跖及甲改变。取腹部及背部两处疣状皮损病理变化相同,以表皮棘层松解、角化不良为特征,符合DD诊断。本患者毛囊角化性皮损特别严重,盔甲样改变,泛发全身,比较少见,经阿维A等综合治疗后背部疣状斑块脱落后显露出一大溃疡面,此溃疡面在初诊时因皮损结痂覆盖,没有被注意到。部分切除组织病理证实为结节型BCC,而且同病理组织中也可以明显见到角化不全,棘层松解等DD的病理改变。临床中发生在腰背部的BCC非常少见[4],此处为非曝光部位,日晒较少,紫外线诱发癌变的概率不大。因此该患者的BCC是否由DD皮损导致的癌变,或是DD皮损导致局部溃疡、慢性感染引起的癌变,尚待进一步研究。

查阅文献,目前国内外报道有关DD并发非黑素性肿瘤的文献有限。国内暂未见DD并发BCC的报道,仅李峥[7]报道1例DD并发鳞状细胞癌的患者,推测鳞状细胞癌的发生可能与紫外线照射及长期的DD有关;国外文献有关DD并发BCC的报道也仅有数篇:Latour等[8]于1981年首次报道1例42岁男性泛发型DD的患者,在其右腿、左上臂DD的皮损出现BCC,用Mohs手术切除,判断DD患者可能在药物治疗或放疗后诱发皮肤癌变;Rapini等[9]在1982年描述了1例38岁的DD男性患者,前额溃疡处活检显示BCC的改变,同时也观察到DD的组织学特征,他们通过既往病例研究得出DD患者发生皮肤恶性肿瘤发展风险并不大;Hamadah等[10]1991年报道1例47岁DD患者,面部、胸部和背部出现多个BCC,面部肿块活检显示同时有DD的病理改变。他们发现DD患者如并发皮肤癌时,由于皮损影响,很难评估肿瘤的边缘,因此推荐可采用Mohs手术方法彻底切除;Russo等[11]1995年报道了1例48岁男性DD患者与多个BCC相关,左耳部、头皮和左侧锁骨上窝先后出现多个BCC,在术前4周口服维A酸治疗后,DD皮损改善,在他的骶部又暴露另1个BCC。他们指出DD患者应尽早应用维A酸治疗,以便发现潜在的BCC;Selma等[12]于2008年报道1例36岁的女性DD患者,因左面颊肿瘤2年就诊,肿瘤切除病理显示有BCC的特征,也有DD改变。他们指出应尽早对DD患者进行临床监测并密切随访和系统维A酸治疗可有助于控制疾病,早期识别相关的皮肤恶性肿瘤;Robertson等[13]于2012年报告1例34岁女性,曾于12岁时诊断的2型节段性DD,发现在左侧腘窝的线性丘疹经活检证实是结节型基底细胞癌,癌的周围有特征性DD改变。他们评论DD与致癌风险之间可能存在关联;Sunandini等[14]于2015年报道1例55岁女性,童年时全身出现多发DD皮损,后右颞部出现溃疡性斑块经活检确诊为BCC。他们认为DD和BCC之间可能有关联,但尚需进一步明确。目前DD与BCC之间的相关性尚未完全清楚,有研究表明DD患者的免疫系统出现了紊乱,这些免疫缺陷可能在BCC的出现中发挥作用[15],DD是由ATP2A2的功能缺失突变引起的,该突变导致角质形成细胞内Ca2+稳态的破坏,从而增加细胞增殖和对凋亡的抵抗可能导致了癌症的遗传易感性[13]。另外,ATP2A2基因的改变已被发现在其他人类癌的发展中,包括结肠癌和肺癌[16]。DD患者如果长期接受过放疗或甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等抗肿瘤药物,需要考虑放疗或抗肿瘤药物的潜在致癌性。从本例患者中应注意到DD病程慢性,长期存在皮肤屏障受损,如过度堆积的油腻痂皮、糜烂溃疡渗出的创面等这些皮损非常容易继发性细菌、真菌、病毒等感染,这些难以愈合伴感染的创面也是癌变的潜在诱因之一。

泛发性DD的治疗上,系统应用维A酸类药物是必要的,本例患者口服阿维A 后皮损得到了明显的控制,肥厚性皮损逐渐脱落并使隐藏在DD的斑块结痂中BCC暴露出来,因而可以早期诊断。对于DD并发的BCC,受角化皮损的影响,很难判定肿瘤的边缘,因此推荐采用Mosh手术彻底切除。本患者因费用等原因,拒绝做Mosh手术以及放疗、光动力治疗等。继续口服阿维A控制中,截至发稿前,患者全身DD皮损控制良好,腰背部BCC有一定的改善。