杨晓欣,卢 伟,3*

(1.安徽医科大学海军临床学院,北京 100048;2.安徽医科大学第五临床医学院,安徽 合肥 230032;3.武汉大学中南医院介入诊断治疗中心,湖北 武汉 430071)

手术切除肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)可有效延长患者生存期,但仅5%～15% HCC患者有机会由此获益[1-2]。TACE是治疗无法手术切除HCC的常用方法。根据巴塞罗那肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系统,TACE是治疗BCLC B期HCC的一线手段,且对中、晚期HCC有效[3-4]。中国肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)系统[5]推荐以TACE为治疗CNLC Ⅱb期(相当于BCLC B期[6])和Ⅲa期(相当于BCLC C期[6])HCC的一线方法。本研究对比观察常规TACE(conventional-TACE, cTACE)与药物洗脱微球TACE(drug-eluting beads TACE, DEB-TACE)治疗CNLC Ⅱb及Ⅲa期HCC效果,分析TACE治疗HCC后患者预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年7月—2022年6月安徽医科大学海军临床学院91例HCC患者,男69例、女22例,年龄18～80岁、平均(60.5±13.0)岁,18例为单发病灶、73例为多发病灶(病灶数2～7个);其中47例接受cTACE(cTACE组)、44例接受DEB-TACE(DEB-TACE组)。纳入标准:①经穿刺病理及影像学等诊断HCC;②预计存活时间≥3个月;③CNLC分期Ⅱb或Ⅲa期;④肝功能Child-Pugh A或B级;⑤美国东部肿瘤协作组体能评分(Eastern cancer collaboration group-physical status, ECOG-PS)为0～1;⑥门静脉属支癌栓,但门静脉主干未受累。排除标准:①无法耐受TACE;②曾接受手术切除HCC、肝移植或消融等治疗;③门静脉主干癌栓;④合并严重心脑肺等疾病或其他恶性肿瘤;⑤接受放射、靶向等全身治疗。治疗前患者均签署知情同意书。

1.2 TACE 采用Philips Allura Xper FD20数字减影血管造影(digital subtract angiography, DSA)机为引导设备。以Seldinger技术穿刺右侧股动脉,5F Cobra或Robert导管造影明确肿瘤供血动脉并灌注50 mg奥沙利铂+1 000 mg氟尿嘧啶后,采用RAPIDTHRU微导管(恒瑞)对cTACE组行常规超选择栓塞;对DEB-TACE组以载80 mg表柔比星的Calispheres载药微球(100～300 μm,恒瑞)行超选择栓塞。复查造影,以靶病灶供血动脉血流停滞、肿瘤染色基本消失为栓塞终点。治疗后给予镇痛、护肝等处理。之后可根据病情间隔约1个月予以再次TACE。

1.3 观察指标 记录治疗后不良反应发生率,包括栓塞综合征(腹痛、发热、恶心呕吐)和严重不良事件(肝癌破裂出血、消化道出血、肝功能不全、骨髓抑制及胆汁瘤形成等)。于治疗后1个月左右复查腹部增强CT/MRI。根据改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)观察首次及二次治疗后肿瘤反应(对于存在多发病灶者选择最大病灶进行分析),以评估短期疗效:完全缓解(complete reaction, CR),靶病灶动脉期无强化;部分缓解(partial reaction, PR),靶病灶最大径较治疗前缩小>30%;疾病进展(disease progression, PD),靶病灶最大径较治疗前增加>20%,或出现新病灶;疾病稳定(stable disease, SD),靶病灶缩小不及PR、增大未达PD。计算客观缓解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR):ORR=(CR+PR)/总例数×100%,DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。于首次TACE后开始随访至2022年6月30日,统计患者总生存期(overall survival, OS)及无进展生存期(progress free survival, PFS)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 8统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,行t检验。以χ2检验或Fisher精确概率法比较计数资料。以“六和十二”预后模型将肿瘤负荷分为3组:(Ts+Tn)≤6为低肿瘤负荷、6<(Ts+Tn)<12为中等肿瘤负荷、(Ts+Tn)≥12为高肿瘤负荷,其中Ts为肿瘤最大径,Tn为肿瘤数量。基于HCC分期及肿瘤负荷对首次TACE治疗后ORR、DCR进行亚组分析。绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用log-rank法比较OS及PFS的差异。将TACE次数、性别、年龄、甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)水平、ECOG-PS评分、有无腹腔积液、有无肝硬化、肿瘤负荷等纳入单因素分析及多因素Cox回归分析,观察TACE后患者OS的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 组间患者一般资料差异均无统计学意义(P均>0.05,表1)。

表1 接受cTACE及DEB-TACE治疗HCC患者一般资料

2.2 不良反应 组间不良反应发生率差异均无统计学意义(P均>0.05,表2);未见HCC破裂出血及消化道出血。

表2 接受cTACE与DEB-TACE HCC患者治疗后不良反应[%(例)]

2.3 短期疗效 对cTACE组实施(3.04±1.49)次TACE,对DEB-TACE组完成(3.07±1.37)次TACE。首次DEB-TACE后ORR和DCR均高于首次cTACE后(P=0.028、0.040);二次DEB-TACE后ORR和DCR亦高于二次cTACE后(P=0.049、0.039)。见图1及表3。

首次治疗后,CNLC Ⅱb期(χ2=0.942、0.581,P=0.464、0.446)、低肿瘤负荷(P=0.930、0.682)、高肿瘤负荷(P=0.204、0.635)患者ORR和DCR差异均无统计学意义。CNLC Ⅲa期患者首次DEB-TACE后ORR和DCR均高于首次cTACE(81.81%vs. 52.17%,86.36%vs. 56.52%;χ2=4.447、4.874,P=0.035、0.027)。中等肿瘤负荷患者经首次DEB-TACE后ORR高于首次cTACE后(89.53%vs. 55.00%,P=0.017),但二者DCR差异无统计学意义(P=0.182)。见图2。

2.4 生存分析 中位随访时间25.0个月。DEB-TACE组中位OS为23.6个月,中位PFS为12.0个月;cTACE组中位OS为17.3个月,中位PFS为8.6个月;组间OS(χ2=6.631,P=0.006)和PFS(χ2=10.172,P=0.001)差异均有统计学意义。见图3。

图3 cTACE组与DEB-TACE组HCC患者Kaplan-Meier生存曲线 A.OS; B.PFS

2.5 预后影响因素 门静脉癌栓(HR=2.692,P=0.001)、病灶最大径≥5 cm (HR=1.451,P=0.046)、瘤灶数目≥4个(HR=3.392,P=0.021)均为HCC患者TACE后OS的独立影响因素。见表4。

表4 单因素和多因素Cox分析显示HCC患者经TACE治疗后OS影响因素

3 讨论

多数HCC患者初诊时已达中晚期,错失手术机会,需要接受TACE治疗[7]。cTACE后碘化油沉积随时间延长而减少,增加HCC复发风险。DEB-TACE所用载药微球能靶向运输、持续释放化疗药物,在肿瘤局部维持较高的血药浓度,且微球粒径小、弹性良好和适形能力强,可实现永久栓塞、更远端栓塞,释放药物更持久、使肿瘤坏死更彻底。

BZEIZI等[8]发现接HCC患者接受DEB-TACE治疗后ORR和DCR均高于cTACE后,全身毒副作用较少,且肿瘤反应更持久[9]。本研究采用DEB-TACE或cTACE治疗91例CNLC Ⅱb及Ⅲa期HCC,组间治疗后不良反应发生率差异无统计学意义,治疗后DEB-TACE组短期ORR和DCR高于cTACE组;进一步分析显示,CNLC Ⅲa期及中等肿瘤负荷患者经首次DBE-TACE后ORR均高于首次cTACE,且OS和PFS更长,提示DEB-TACE治疗CNLC Ⅲa期、中等肿瘤负荷HCC效果更佳。HCC合并门静脉癌栓(CNLC Ⅲa期)时,cTACE中,碘化油可进入邻近肝实质而无法聚集于癌栓;而DEB-TACE所用载药微球可进入细小肿瘤血管并停留较长时间,甚至渗透至肿瘤远端血管[10],更能诱发癌栓坏死[11]而使肿瘤缩小或门静脉再通,对于CNLC Ⅲa期HCC更有效。针对高肿瘤负荷患者,仅凭单次治疗难以获得最佳肿瘤反应,需实施2次或更多次TACE[12];而对于低肿瘤负荷患者,首次cTACE及DEB-TACE疗效相当。

肿瘤分化程度、肿瘤数目与中晚期HCC患者TACE后肿瘤复发相关[13]。本研究结果显示,门静脉癌栓、肿瘤大小和瘤灶数目均为TACE治疗HCC后患者OS的独立影响因素。HCC门静脉癌栓与肿瘤低分化、高AFP等相关[14],其血供来自肝动脉,栓塞肝动脉能阻断肿瘤血供使肿瘤缺血坏死而改善预后。

综上,DEB-TACE对于CNLC Ⅱb和Ⅲa期HCC的疗效优于cTACE,尤其对CNLC Ⅲa期和中等肿瘤负荷患者短期疗效更具优势;门静脉癌栓、肿瘤大小和肿瘤数目是TACE后HCC患者预后的重要影响因素。但本研究为回顾性观察,样本量较小、随访时间较短,有待进一步完善。