陈家骏，夏水伟，李霞，黄剑辉，王祖飞，纪建松

丽水市中心医院，浙江 丽水 323000，1.放射科 浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室；2.肿瘤科

神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NEC）是一种少见的恶性肿瘤，主要发生于胃肠道和肺，原发于肝外胆管的极其罕见，因其缺乏典型临床特点及影像学变现，术前极易误诊。本文报道1例患者，入院体检发现胆总管占位，影像学提示胆总管腺癌可能，经手术后病理证实为胆总管原发性NEC病例资料，以期为临床诊疗提供参考。

1 病例资料

患者，女，64岁，因“偶然发现胆总管下段占位2周”于2019年3月27日入丽水市中心医院肝胆外科治疗。患者心肺及腹部检查未见明显阳性体征。入院辅助检查：肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶31.1 ng/mL（正常值范围：＜16.3 ng/mL），铁蛋白216.1 ng/mL（正常值范围：4.6～204 ng/mL）， 常规肿瘤指标：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原199均正常。血常规、肝肾功能正常。入院后腹部超声检查示：胆总管内径15 mm，胰腺段管腔内见22 mm×14 mm大小等回声团。胰腺增强CT示：胆总管下段占位伴肝内外胆管、胰管扩张（见图1）。MRI胆管胰管成像示胆总管下段占位，胆总管上段轻度扩张（见图2）。上腹部增强MR示：胆总管下段占位伴肝内外胆管扩张，肿瘤可能大（见图3），建议PET-CT检查。临床结合影像学，有手术指征，患者及家属签署知情同意书后，完善术前检查，先行逆行胆管造影术+十二指肠乳头括约肌切开术取刷检及胆管内活检，置入胰管支架，待病理后再行确定手术方式。ERCP镜刷：胆总管下段刷检：见异型细胞，倾向腺癌。经多学科协作诊疗（multi-disciplinary team, MDT）后行胰十二指肠切除+Child消化道重建术，术中见胆总管明显扩张，触及胆管支架，切开后于胆总管下段可见约 1.0 cm×1.2 cm新生物。术后病理镜下检查示：胆总管内见一菜花样肿物，大小2.5 cm×1.5 cm× 0.8 cm，胆管腺上皮示导管内乳头状肿瘤伴高级别上皮内瘤变，局部黏膜固有层至肌层见高级别神经内分泌癌成分，其间夹杂少量中分化腺癌成分。病理诊断：“胆总管”高级别NEC（最大径约0.8 cm，约占浸润癌成分85%），合并中分化腺癌（约占浸润癌成分15%），肿瘤浸润至肌层，局灶区浸透胆管壁，未累及胰腺、胃及十二指肠（见图4）。“胰腺、胃、十二指肠切缘”及另送“胆管上切缘”均阴性。胃周 淋巴结均未见癌转移。免疫组化：腺上皮CK19（+）、CK7（+）、CK20（+）、CDX-2（+）、LCA（-）、Ki-67+（约75%）；高级别NEC Syn（+）、CD56（+）、CgA（小区+）。本例患者Ki-67+（约75%）恶性呈高，建议及早化疗，患者及家属考虑身体状况欠佳，拒绝进一步治疗。于2019年5月14日出院。

图1 上腹部冠状位CT示胆总管下段软组织肿块

图2 MRI胆管胰管成像示胆总管下段占位，胆总管上段轻度扩张

图3 增强MRI示胆总管下段软组织肿块明显强化

图4 胆总管NEC病理染色图片（HE，A：×100；B：×200）

2019年7月26日患者于门诊复查肝脏MRI未见明显转移及复发征象，评估病情稳定。2019年10月25日于门诊查肝脏MRI示肝脏多发环形强化结节，考虑转移瘤。评估病情进展，于11月13日在介入科行肝动脉化疗栓塞术（雷替曲塞2 mg、奥沙利铂 50 mg），患者不能耐受，出现严重肺部感染。于2019年12月15日、2020年1月7日、2020年3月25日改行信迪利单抗200 mg静滴免疫治疗，效果不甚理想，生存周期13个月。

2 讨论

NEC是一种来源于神经内分泌细胞的少见肿瘤，全身各个器官均可发病，最常见于肺和胃肠道系统，原发于胆总管的NEC极其罕见，占所有肿瘤的0.2%～2.0%[1]。本病早期临床症状不明显，晚期主要为胆道梗阻症状：黄疸、发热、腹痛等[2]。NEC也可以出现典型的类癌综合征，如面色潮红、腹泻、心脏病等。本例患者为原发于胆总管胰腺段的NEC，国内外罕见报道。

本例患者体检意外发现胆总管下段占位，初诊时未出现明显胆道梗阻临床表现及实验室指标异常；影像学检查提示肝内外胆管及胰管扩张，病灶呈膨胀性生长，高度提示恶性肿瘤，影像学评估其他部位未见明显肿瘤及转移征象后，遂行手术治疗。由于病灶位于胆总管下段，行胆管根治性切除术（胰十二指肠切除+Child消化道重建术）[3]。术后病理镜检及免疫组化Syn（+）、CgA（小区+）、CD56（+）确诊胆总管下段NEC。因患者个人原因术后拒绝行规范放化疗。术后5个月后出现肝脏转移瘤，行肝动脉化疗栓塞（雷替曲塞2 mg、奥沙利铂50 mg），病情进展。改行免疫治疗，患者病情仍进展迅速，生存周期仅13个月。

由于肝外的胆管NEC极其罕见，其临床病理特征尚不明确，导致术前难以明确诊断。目前对于胆总管NEC尚无规范的治疗方案，其临床表现与胆总管腺癌相近，该病确诊主要依据病理镜检+免疫组化检查[4]，免疫组化染色嗜铬素A（Cga）、CD56、突触素（Syn）染色具有高度敏感性及特异性，Ki-67可以为肿瘤分级提供依据，数值越高提示预后越差[本例患者Ki-67+（约75%）]。超声、CT、MRI等影像学检查缺乏特异性，但有助于肿瘤的定位和定性，并排除有无其他脏器转移及淋巴结侵犯[5]。手术根治切除是目前治疗胆管神经内分泌癌的主要手段，一经发现应尽早行根治性手术切除，同时行肝门区、胰头周围、腹腔干等周围淋巴结清扫，以保证完全切除、切缘阴性[6-7]。术后行相应的化疗或免疫治疗。

对于初诊就已经失去手术机会的NEC患者，化疗首选经典方案依托泊苷+顺铂（EP）与伊立替康+顺铂（IP），贝伐珠单抗联合奥沙利铂，再加用氟尿嘧啶及伊立替康四药联合在晚期NEC患者中总生存期优于EP和IP，但不良反应较多，需要谨慎使用[8]。免疫治疗对于神经内分泌肿瘤效果不佳[9]，一度被学者称为“免疫冷肿瘤”。因此对于分化差的神经内分泌癌的患者以化疗为主，4联方案略优于EP和IP[10]。