方丹红，吴高俊

温州医科大学附属第一医院 心血管内科 高血压中心，浙江 温州 325015

高血压是我国患病人数最多的非传染性慢性病之一，是心脑血管病发生和死亡的首位危险因素，给人民健康和社会经济发展带来严重影响。高尿酸血症（hyperuricemia, HU）是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病[1]790。随着人们饮食结构和生活方式的改变，HU的发病率逐年升高，并呈现出年轻化的趋势，已经成为仅次于糖尿病的第二大代谢疾病。高血压和HU之间的相关性已有一些相关研究[2-4]。多个证据表明，高血压相对风险增加与高尿酸水平之间的关系独立于传统风险因素[5-8]。血尿酸被认为是高血压[9]发生、发展的一个独立因素，并且反过来高血压同样增加了HU的发病率[10]。鉴于高血压的形成和血流动力学机制相关，HU是否会影响高血压患者的血流动力学机制，以及HU是否和高血压左心室舒张功能障碍有关，有待我们进一步研究。因此，本研究采用无创血流动力学设备（阻抗心动图）采集高血压患者的血流动力学指标，分析合并HU的高血压患者血流动力学特征和表型分型，并探讨HU和高血压患者左心室舒张功能减退之间的关系，以助于指导临床上伴有HU的高血压患者的精准药物治疗。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2022年8月至12月在温州医科大学附属第一医院心血管内科高血压专科门诊就诊的高血压患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断为高血压，排除继发性高血压；③初诊未治疗或经治疗血压未达标的高血压患者。排除标准：①排除以下心血管疾病：充血性心力衰竭、急性冠脉综合征、心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病和心房颤动；②排除甲状腺功能不全，包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症；③贫血；④严重肝肾功能不全；⑤恶性肿瘤病史；⑥严重胸腔积液；⑦身高、体质量超出如下范围：120 cm≤身高≤230 cm，30 kg≤体质量≤230 kg。

共筛选高血压患者457例，根据排除标准剔除相关病例和已控制高血压患者，并将存在遗漏信息属性值的样本删除（共268例），最终189例患者纳入研究。将患者分为合并HU高血压组（81例）和非HU高血压组（108例）。本研究通过我院伦理委员会批准（编号：2020107）。

1.2 诊断标准和定义 本研究高血压的定义参考 《2018 中国高血压防治指南》[11]。动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring, ABPM）诊断高血压的标准为：24 h平均收缩压（systolic blood pressure, SBP）/舒张压（diastolic blood pressure, DBP）≥130/80 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）；白天平均SBP/DBP≥135/85 mmHg；夜间平均SBP/DBP≥120/70 mmHg。家庭血压监测（home blood pressure monitoring, HBPM）诊断高血压的标准为SBP/DBP≥135/85 mmHg，与诊室血压的140/90 mmHg相对应。经治疗血压未达标的高血压患者定义为经过生活方式改变和（或）经过降压药物治疗后，诊室血压SBP≥140 mmHg和（或）DBP≥ 90 mmHg，和（或）家庭血压≥135/85 mmHg，和（或）ABPM结果满足高血压诊断标准。

本研究中HU的定义是：在常规嘌呤饮食中，男性 空腹血清尿酸（uric acid, UA）水平高于420 μmol/L，女性空腹血清UA水平高于360 μmol/L[12]。

血流动力学分型[13]：以高出正常值1 个标准差作为血流动力学升高，将患者分为四种临床相关的血流动力学表型：①高动力型即高心率（heart rate, HR≥80 次/min）或高心排指数（cardiac index, CI）；②大动脉高阻力型即高大动脉硬化指数（arterial stiffness index, ASI）；③外周血管高阻力型即高系统血管阻力指数（systemic vascular resistance index, SVRI）；④高容量型即高胸腔血容量饱和度（thoracic blood volume saturation,TBR）。

左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常舒张功能评估流程[14]：LVEF正常患者左心室舒张功能异常的主要参考指标：①二尖瓣环e’速度（室间隔e’＜7 cm/s或侧壁e’＜ 10 cm/s）；②平均E/e’＞14；③左房容量指数＞ 34 mL/m2；④三尖瓣最大反流速度＞28 m/s。上述评估左心室舒张功能的四项指标中，两个以上指标均未达到临界值，提示左心室舒张功能正常；而两个以上指标超过临界值，提示左心室舒张功能异常。两个指标未达到临界值，则结论不可确定，建议结合临床信息判断；同时存在收缩期心房整体纵向应变减低提示左心室充盈压增高，左心室舒张功能异常。

1.3 资料收集和指标检测 对所有患者通过访谈获得一般健康状况，包括家族史、既往病史、用药史、个人史、血压、身高、体质量、饮食习惯、运动习惯等；通过实验室检查采集血液指标，包括血常规和血生化指标，如血清UA、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol, LDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、甲状腺功能等；通过阻抗心动图（impedance cardiography, ICG）检查采集血流动力学指标，超声心动图检查采集心脏结构和功能指标，并进行诊室血压监测、动态血压监测和（或）家庭血压监测明确高血压的诊断，以及相关继发性高血压的筛查。

1.4 检测方法

1.4.1 实验室检查：空腹至少8 h后，次日早晨从肘前静脉采集血液样本并送检。随后分别用全自动血液细胞分析仪（Mindray BC6800）、全自动生化分析仪（Beckman Coulter AU5800）和全自动电化学发光免疫分析仪（Beckman Coulter DXI800）分析血常规、血清UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、SCr、甲状腺功能等血液指标。

1.4.2 血流动力学指标采集：采用血动图-智能高血压分型仪（CHM P2505，山东宝利好医疗器械有限公司）进行ICG检查。受检者首先进行坐位及卧位血压测量，后将两个颈部双联电极分别粘贴在左右腋中延长线与颈根部左右的两交点上，下电极位于颈根；两个胸部双联电极分别粘贴在左右腋中线与剑突下沿水平线左右的两交点上，上电极对齐剑突（见图1）。记录参数为：①动力参数：HR和CI；②阻力参数：ASI和SVRI；③容量参数：TBR。

图1 血动图HDpro®连接示意图

1.4.3 超声心动图检查：超声心动图检查使用超声系统（Vivid E95, GE Healthcare, 英国Amersham公司）。根据标准化成像方案。通过M型超声心动图和二维超声心动图测量左心房内径、左心室舒张末内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、主动脉根部内径、升主动脉内径、主肺动脉内径、左心室内径缩短分数和LVEF。在同一M型超声心动图图像上测量室间隔厚度和左心室后壁厚度；胸骨旁长轴切面在二尖瓣水平测量左心室舒张末内径和左心室收缩末内径，左心房内径在收缩末期即左心房最大内径时测量；在没有节段性室壁运动异常时，在胸骨旁左心室短轴切面乳头肌水平测得的左心室内径计算LVEF[15]。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS19.0进行数据分析。计量资料符合正态分布，采用±s表示，组间比较使用t检验；不符合正态分布采用M（P25，P75）表示，比较采用秩和检验；计数资料以用频数和百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher精确检验。单因素Logistic回归分析提示P＜0.1 的协变量被纳入多因素Logistic回归模型，以探讨HU和高血压患者左心室舒张功能减退之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较 受检者年龄18～78（45.3±10.1）岁，其中男148例，占78.31%。两组患者基线资料见表1。与非HU组相比，HU组男性比例更高（P=0.007），年龄更小（P＜0.001），BMI更高（P＜0.001），TG水平更高（P=0.003），SCr水平更高（P＜0.001）。两组间血压、胆固醇水平、FPG、左心室舒张末期内径、左心房内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、LVEF和合并疾病（包括糖尿病史，冠心病史和脑卒中史）差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 2 组患者血流动力学特征比较 ICG检查结果提示HU组ASI显著低于非HU组（P=0.01），其他血流动力学指标包括BP、HR、CI、SRVI和TBR在两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 2 组患者血流动力学表型分型比较 HU组和非HU组血流动力学表型构成比例排序均为：外周血管高阻力型＞大动脉高阻力型＞高动力型＞高容量型。高血压患者中4/5以上患者存在外周血管阻力升高和3/5以上存在大动脉阻力升高；而高动力型和高容量型比例仅约占1/3。因此，高血压血流动力学异常机制主要与外周血管阻力升高和大动脉阻力升高相关。2组间大动脉高阻力型比例、外周血管高阻力型比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2组患者血流动力学表型分型比较[例(%）]

2.4 HU和高血压左心室舒张功能减退之间的关系 超声心动图指标提示，合并HU组患者左心室舒张功能减退比例显著高于非HU组。单因素Logistic回归分析提示左心室舒张功能减退和年龄、BMI、HU、FPG、TBR、左心房内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度和糖尿病史相关；将所有混淆因素中P＜0.1 的协变量纳入多因素Logistic回归模型，结果显示，HU和高血压左心室舒张功能减退独立相关（调整OR=5.05，95%CI=1.87～13.58，P=0.001）。此外，年龄较大（调整OR=1.06，95%CI=1.00～1.12，P=0.039）、左心房内径更大（调整OR=1.41，95%CI= 1.20～1.66，P＜0.001）是高血压左心室舒张功能减退的危险因素。见表3。

表3 高血压伴左心室舒张功能减退单因素和多因素Logistic回归分析

3 讨论

高血压的本质是心血管综合征，由包括遗传和环境因素在内的多种病因所致，它是一种异质性疾病，不同高血压患者的治疗方案存在一定差异，各种类型的高血压发病机制也不同。临床上，医师主要根据药物的适应证和个人经验对患者进行药物的选择和联合应用，并没有达到真正个体化的精准治疗。随着精准医学的发展，在高血压领域，除高血压药物基因组学的迅速发展外，一些依据临床特点和表型的精准血压管理方法也在不断探索中。本研究中，我们分析了合并HU高血压患者的临床特点，并采用无创血流动力设备分析合并HU高血压患者的血流动力学特征和表型，以探索依据血流动力学表型指导高血压药物精准选择的可能性。

本研究提示高血压患者中，相比非HU患者，合并HU患者的特点是男性比例高、更年轻、TG水平更高、BMI更高、SCr水平也更高。提示合并HU的男性高血压患者常同时合并高甘油三酯血症和超重肥胖。因此，可以认为HU是代谢综合征的一部分。同时值得注意的是，合并HU的高血压患者，需要更加关注肾功能，需要积极进行血压和HU的管理，以防肾功能的进一步损害。

从血流动力学角度，血压主要决定于心输出量（cardiac output, CO）和体循环周围血管阻力 （systemic vascular resistance, SVR）[1]259。随着年龄的增加高血压患者可呈现出不同血流动力学特征。对于年轻人而言，血流动力学改变主要表现为CO增加和主动脉硬化，体现了交感神经系统的过度激活，一般发生于男性；对于中年人（30～50岁）而言，血流动力学主要特点是SVR增加，而CO不增加；而对于老年患者而言，常伴有中心动脉的硬化和周围动脉回波速度的增快从而导致收缩压升高[16]。血流动力学特征的这些变化对药物治疗的选择具有重要意义。MAHAJAN等[16]评估了45 000多例中国门诊血压升高患者的年龄和血流动力学参数之间的关系，结果提示无论男女，随着年龄的增长，CO降低，而血管阻力和硬度增加。然而，尽管这些血流动力学参数与年龄的关系存在一个总体变化趋势，但在相同年龄组内的男女个体中观察到了血流动力学特征具有显著的异质性。这表明，年龄本身并不能很好地代表真实世界中高血压患者潜在的血流动力学紊乱。相同年龄组内个体之间血流动力学特征的差异可能暗示遗传和表观遗传、环境因素以及相关危险因素对这些血流动力学的影响。作为高血压独立危险因素的HU，它是否会影响高血压患者的血流动力学特征？为此，本研究采用无创血流动力学设备ICG采集高血压患者的血流动力学指标，分析合并HU高血压患者血流动力学特征和表型分型。已有研究证实该方法检测的无创血流动力学指标与有创漂浮导管检测结果相关性好，操作简单，基本不受操作人员影响，因此能满足多种临床场景的需求[17-18]。

我们知道，高血压是由一种或多种血流动力学异常引起的，包括CO、SVR和血容量升高。本研究通过血流动力学检查结果提示，高血压患者中4/5以上存在外周血管阻力升高和3/5以上存在大动脉阻力升高；高动力型和高容量型仅约占1/3。故本研究初步确定高血压的血流动力学异常主要与外周血管阻力和大动脉阻力升高相关。本研究中，HU有影响到未控制高血压患者的血流动力学特征；合并HU组ASI显著低于非HU组，表现为大动脉高阻力型占比有低于非HU组倾向，外周血管高阻力型占比有高于非HU组倾向。因此，本研究结果将有助于指导临床上高血压患者药物的精准使用。依据血流动力学指导高血压精准用药，近年来国内外已有相关研究报道[13，19-20]。LU等[13]在102例成人高血压患者的研究中发现，接受β受体阻滞剂治疗可以使患者CI显著降低，从而改善高动力型高血压，使用噻嗪或噻嗪类利尿剂治疗可以使患者TBR显著降低而改善高容量型高血压，钙通道阻滞剂治疗可以使患者AS和SVRI均显著降低，肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗可以使患者SVRI显著降低。提示在阻抗心动图指导下，可以对高血压患者进行精准的药物选择，从而更有效地控制高血压、提高患者服药的依从性和高血压的控制率。鉴于这些研究报道，并依据本研究结果，我们应该优先选择能够改善大动脉阻力和外周血管阻力的药物，如钙通道阻滞剂和RASi的联合使用或者两者的单片复方制剂进行更好地控制血压；尤其是对于合并HU的高血压患者，更是建议首选RASi，起到更好地降压降UA作用，从而保护心肾功能。

本研究提示，调整相关协变量后，HU和高血压左心室舒张功能减退独立相关，既往已有研究者对UA水平和左心室舒张功能不全进行研究，如有研究提示在射血分数保留的心功能不全患者中，血清UA水平与女性左心室肥厚和舒张功能不全有关，而与男性无关[21]；GEORGIOPOULOS等[22]在血清UA水平正常的高血压患者中发现，血清UA水平与男女舒张功能不全存在独立相关，并且与女性舒张功能不全的严重程度相关。但这些研究并没有明确HU和高血压患者左心室舒张功能减退之间的关系，故本研究补充了之前的研究结果，证实了HU是高血压左心室舒张功能减退的独立危险因素。当心室主动舒张功能严重障碍时可导致舒张性心力衰竭，而单纯的舒张性心力衰竭即射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）在临床上占近50%[23]，高血压被认为是血管疾病相关的HFpEF的重要病因。左心室充盈、扩张及舒张功能异常是HFpEF伴高血压患者的早期表现。因此，合并HU高血压患者应该进行早期诊断，早期干预，这对于防治HFpEF发生发展、降低心力衰竭发病率和心血管病死亡率是非常有临床意义的。

本研究对门诊高血压患者的个体化治疗具有重要意义。在药物治疗选择方面，通过ICG采集高血压患者的血流动力学指标，能够指导不同患者降压药物的精准治疗，进行更合理的药物联合治疗，减少不合理用药所带来的不良反应。同时，ICG报告可成为医师与患者沟通和教育的工具，使他们了解与高血压相关的血流动力学异常以及选择降压治疗的理由，提高患者服药的依从性，从而提高高血压的治疗率和控制率。因此，在迈向精准医学的过程中，深入了解伴有HU高血压患者发生的血流动力学变化，可能会在基于血流动力学参数升高的更个性化治疗选择中发挥作用。本研究发现的合并HU高血压患者血流动力学特点，有助于临床降压药物的选择—首选RASi，优先联合钙离子阻滞剂，非必要不优先选择利尿剂。

本研究尚存在一些潜在的局限性。首先，我们入组的是初诊未治疗或经治疗血压未达标的高血压患者，虽然已经药物治疗后可能会改变血流动力学表型，但我们的结果代表了参与者在门诊检查时的血流动力学状态，无论他们服用何种药物，这都有助于根据血压未达标患者的潜在血流动力学紊乱来指导降压药物治疗开始或降压药物调整。其次，这是一项单中心、入组人数相对较少的研究，今后仍需扩大研究人数或进行多中心研究，并进行性别亚组、不同年龄亚组分析，进一步明确合并HU高血压患者血流动力学特征和表型分型，以更好地指导临床药物的精准选择。

综上所述，本研究表明，合并HU男性高血压患者常同时伴有高甘油三酯血症和超重肥胖，并伴有Scr水平的升高。合并HU高血压组ASI显著低于非HU高血压组；高血压血流动力学异常主要表现为外周血管阻力和大动脉阻力的升高。同时，本研究还提示HU和高血压左心室舒张功能减退独立相关。本研究结果将有助于指导临床上伴有HU高血压患者的精准药物治疗。