方东 石振旺 杨晓军

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是发病率仅次于原发性肝癌的第二大肝脏恶性肿瘤性疾病。与远端胆管癌不同的是,HCCA起病隐匿、多极化侵犯,出现黄疸首发症状的患者中淋巴转移和神经侵犯率高达36.3%和73.9%,因此HCCA手术 R0切除率相对较低,5年生存率低于30%,总体预后差[1]。胆汁引流是HCCA的主要治疗手段之一,但当前我国对于HCCA患者胆汁引流尚未形成完整共识,在引流方式、内镜逆行型胆汁支架引流(endoscopic retrograde biliary-stent drainage,ERBD)中支架材料、覆膜、数量、排列方法及狭窄的再处理等方面仍存在一定争议,在此基础上,本文就近年来HCCA患者ERBD治疗中的新进展作一综述,旨在为临床诊疗提供参考。

一、内镜下支架引流在HCCA的应用

胆汁引流的目标是获得尽可能多的肝脏引流容积,改善黄疸、保护肝脏功能。既往亚太共识意见推荐经皮肝穿刺胆汁引流(PTBD)作为首选引流方法,尤其是对Bismuth Ⅱ～Ⅳ型的高位HCCA患者,进入目标胆管的成功率更高,具有操作简便、技术准入低等优点。但PTBD在肝内胆管不扩张、肝内肿瘤转移及腹腔积液的患者中难以实现,有继发感染、肿瘤种植转移等并发症的风险。另一项新兴的超声引导下胆汁引流(EUS-BD)技术成功率约70%,并发症发生率为16%～23%,目前主要作为PTBD和ERBD失败后的备选方案,以及消化道改道患者的引流方式[2]。

为获得50%肝脏引流容积,ERBD常常作为Bismuth Ⅰ型 HCCA患者胆汁引流的首选,而对于Bismuth Ⅱ～Ⅳ患者,目前推荐ERBD联合PTBD、EUS-BD或序贯的引流方法。传统观点认为,对可外科切除的HCCA患者术前行PTBD的技术成功率、治疗有效率高于ERBD,但最新Meta分析结果显示两种引流方法的HCCA患者手术时间、R0切除率和复发率基本持平,从长期预后角度考虑两者具有一致的选择优先性[3]。一项横贯26年的回顾性研究结果显示,ERBD和PTBD引流组患者肝功能、并发症发生率及总体生存时间均无明显差异,ERBD的安全性和引流效果也与传统PTBD方法相当[4]。除此之外, Coelen RJS等[5]开展的一项针对HCCA术前引流的多中心、随机对照试验,两种胆汁引流方法的相关并发症发生率无差异,但PTBD组具有更高死亡风险(相关系数3.67),最终试验也因PTBD组41%的高死亡率而被迫提前终止。

对于不可切除的进展期HCCA,ERBD和PTBD技术成功率相当,但两者对生存期改善作用有限;接受ERBD治疗患者出血和引流管移位发生风险相对更低,作为姑息性治疗手段时,可以根据患者意愿及操作经验个体化选择。实际操作中,从舒适性和生存质量角度考虑,多数患者可能更倾向于ERBD或者PTBD下的胆汁内引流。

二、支架应用进展

(一)支架材料 ERBD常用塑料支架和金属支架,单根塑料支架价格相对低廉,可适用于不同程度和部位的胆道梗阻。塑料支架的引流通畅时间与直径、长度密切相关,8.5F周径以下的塑料支架是影响再狭窄的危险因素之一[6]。同时,通畅时间与支架长度呈负相关性,HCCA患者往往需要置入大于9 cm的支架,而远端胆道梗阻时6 cm支架即可解决多数胆汁引流问题,高位梗阻置入的长支架早期更容易出现堵塞。塑料支架平均通畅时间为3个月,微生物聚集和生物膜形成是引起堵塞的主要原因,后期引流效率下降,可反复诱发胆管炎、持续性黄疸而不得已更换支架。

自膨式金属支架(self-expandable metal stent,SEMS)平均通畅时间为4.5个月[7],对于失去手术机会的进展期HCCA,Wang TT等[8]开展的大样本多中心研究结果显示,在相同数量(2根)的支架情况下,SEMS组和塑料支架组患者中位生存时间分别为7.2个月和4.1个月,置入SEMS是患者死亡的保护性因子。从引流效果、通畅时间、并发症发生率、支架置入困难程度及再介入率等方面对比,SEMS均优于塑料支架[9],而且反复更换塑料支架时产生的支架费用、住院费用及护理成本均会增加患者负担。因此,一项从“成本-效益”角度的对照研究指出,塑料支架患者因支架并发症而再次住院频次为2.32次,显著高于SEMS的1.18次,在相同的通畅引流期限内,塑料支架和金属支架的治疗总花费并无统计学差异,并推荐在预计生存时间>3个月的HCCA患者中优先选择SEMS[10]。而对于生存期难以超出3个月、总体预后极差的Ⅳ型HCCA患者也可将双侧塑料支架作为首选[11]。

除此之外,近年来报道了一些新型材料支架,如含有放射性125I粒子的支架(半衰期约60 d)、药物(紫杉醇)洗脱支架等[12]。目前对新型支架的研究仍处于起步阶段,部分报道指出药物洗脱支架在抑制肿瘤向腔内生长、延长支架通畅时间方面具有一定优势,但也学者认为药物洗脱支架的引流效率和总体生存时间与普通支架无明显差异[13,14],因此仍需要大样本高质量对照研究进一步评估应用效果。

(二)覆膜程度 SEMS根据覆膜程度分为裸金属支架(uncoverd self-expandable metal stent,UCSEMS)、半覆膜金属支架(partail-coverd self-expandable metal stent,PCSEMS)和全覆膜金属支架(fully-coverd self-expandable metal stent,FCSEMS)。少数研究报道FCSEMS的中位引流通畅时间短于UCSEMS[15],但主流观点认为,UCSEMS和FCSEMS在生存获益、通畅期限及不良事件发生率等方面并无显著差异[16]。两种支架引流失败的原因各不相同,FCSEMS表面覆膜可以阻止肿瘤通过网眼向腔内浸润,但也容易刺激肿瘤和结缔组织增生堵塞支架开口及引起支架移位, Seo DW等[17]报道显示,6.8%的FCSEMS发生支架移位,而且覆膜影响胆囊管和胰管开口排泄增加梗阻性胆囊炎(9.3%)和胰腺炎概率,这在未行EST和胆囊在位的患者中风险相对更高。除此之外,一项荟萃分析指出,FCSEMS早期(1～3月)可出现胆泥沉积,长期(3月以上)可诱导肿瘤水平方向过度增殖,与UCSEMS相比未能显示出足够优势[18]。因此,FCSEMS主要应用于胆管术后、慢性胰腺炎等胆道良性狭窄,而UCSEMS在恶性胆道梗阻中的应用相对广泛。UCSEMS一经释放则难以取出,在置入支架前建议经ERCP活检或EUS-FNA等检查明确病灶良恶性质,并充分预估患者生存期限。

除此之外,目前也有不同种类的半覆膜(PCSEMS)支架应用报道,包括近端裸露、远端覆膜的PCSEMS,带有多个侧孔的PCSEMS等,这些支架的设计初衷在于整合UCSEMS和FCSEMS的优势及规避两者的弊端,但是其临床应用效果充满争议。理论上而言,PCSEMS近端裸露部分不影响胆囊排泄,与管壁剪切力增加可以避免支架脱落移位,而远端覆膜可以阻止肿瘤网眼浸润、预防胆道出血。但是最新研究显示, 8 mm和10 mm直径的SEMS,PCSEMS和UCSEMS两者的引流成功率无差异,PCSEMS早期并发症(胆囊炎、胆管炎、胰腺炎、出血、穿孔)和远期并发症(支架堵塞、移位)也未发现显著下降[19]。因此,PCSEMS对HCCA的引流效果和预后影响仍有待进一步研究验证。

(三) 支架数量 美国消化内镜协会(ASGE)最新的指南建议,切除的HCCA姑息性胆汁引流首选双侧金属支架引流,与单侧引流方法相比,在左、右两侧2级胆管同时置入SEMS更容易达到50%肝脏引流容积的目标[20]。双侧支架置入是引流通畅的保护性因素,双侧引流在延长胆汁通畅时间和总体生存期方面更具有优势[21]。一项迄今为止纳入最大HCCA样本(300例)的研究,采用倾向性评分匹配法比较双侧和单侧SEMS的临床疗效,前者的总干预次数、通畅期和临床成功率均优于单根支架,并指出在技术条件允许下对Bismuth Ⅱ～Ⅳ型患者优先选择双支架置入[22]。与此同时,一项以死亡为终点的HCCA病例随访研究显示,双侧和单侧支架的手术相关并发症、不良事件及导管功能异常发生率均无显著差异,双侧SEMS置入不会增加并发症发生风险[23]。由此可见,双侧支架在提高引流效率、改善总体预后方面均优于单根支架,尤其在高位梗阻的患者中应尽可能同时置入两根支架。

临床操作时导丝超选目标胆管并置入2根金属支架仍具有一定挑战性,属于ERCP操作难度分级中的第三级,尤其是第一根支架置入完成后,放置第二根支架时可能引起首根支架移位、继发胆管损伤,如果第二根支架置入失败,则可能由造影剂残留诱发胆管炎、败血症。虽然Ashat M等[24]荟萃分析指出双侧和单侧引流的操作技术成功率无明显差异,但是这些研究往往是由一些具有丰富ERCP经验的内镜医师或者高级医学中心完成。双侧支架的技术成功率受肿瘤部位影响较大,因此,有研究认为在对比单根和双侧支架技术成功率时应根据Bismuth分型情况进行分层研究,进一步指出对于Bismuth Ⅰ型HCCA患者可以单根SEMS置入后密切随访,Bismuth Ⅱ～Ⅳ型需要综合堵塞部位、耐受程度、后续治疗及短期预后等因素个体化选择支架数量[25]。现有资料显示,在国内双侧SEMS置入的报道相对少见,多数中心在双侧引流时选择两根塑料支架或一侧SEMS搭配另一侧塑料支架的方法。

(四)排列方式 双侧SEMS置入的排列方式分为并排式和套入式两种,并排式两根支架平行排列、互不交叉,近端分别位于左侧和右侧肝内胆管,远端对齐露出十二指肠乳头;套入式第二根支架穿过第一根支架呈“Y”形分布,远端呈同心圆状排列隐藏于胆总管壁内段。两种排列方式各具有优缺点,并排式操作相对简单,支架堵塞后仅需更换目标支架而不影响对侧支架使用,但是并列分布会显著增加胆总管壁张力、诱发门静脉栓子及刺激肿瘤浸润生长。套入式支架更符合生理性胆管走行,远端双层套入模式不影响管壁压力,且支架头端未漏出乳头可避免肠液反流继发胆管炎并发症,但临床操作时将第二根导丝穿过首根支架的网眼后超选对侧胆管的难度颇大,且一旦堵塞难以开展再介入治疗。

现有资料表明,并排式和套入式两种方法的技术成功率、临床成功率、并发症发生率及对总体预后的影响方面可能无明显差异,两者并非优势竞争、优先选择的关系[26]。两种排列方式的通畅时间是近期的热门话题, Zhou WZ等[27]报道并排式支架中位通畅时间为149 d,长于套入组的79 d;Ishigaki K等[28]发现,并排式支架置入术后再次发生胆道梗阻的时间为205 d,也明显长于套入组。但是,也有研究认为套入式支架通畅期限优于并排式,并指出这可能与研究中使用的具有更大网眼的SEMS有关[29]。并排式支架堵塞部位往往位于远端,而套入式更多发生在支架“Y”两侧头端汇合的部位。当支架发生堵塞需要内镜再介入,可以在SEMS内再次置入单根或多根塑料支架,此时并排式的置入成功率(100%)则明显高于套入式(63.4%)[30]。因此,当前国内研究普遍采用并排式SEMS进行HCCA胆汁引流,套入式的报道相对少见。

(五)支架堵塞的再处置 金属支架堵塞的原因包括肿瘤过度增殖、肿瘤腔内浸润、胆泥沉积、胆管炎症及食物残渣反流等。研究显示,杂质沉积所致堵塞占比65.9%,可以通过内镜下疏通处理恢复通畅,另外34.1%的堵塞与肿瘤生长有关,需要再次置入支架[31]。SEMS堵塞后再介入的方法首选仍为ERBD,再次ERBD的成功率高于PTBD后补救ERBD手术,可以延迟通畅时间达数月,其后约半数患者在生存期内再次出现支架堵塞,对总体预后的改善效果可能有限,这与HCCA的高度恶性潜能密切相关。

再干预时优先选择何种材料的支架尚未定论,首次采用两根SEMS并排式放置,堵塞后再次置入塑料支架可以达到部分引流效果,但是通畅时间短于SEMS再置入。对于肿瘤生长引起的顽固性堵塞,在置入塑料支架之前,可以在原先SEMS内使用扩张工具,如球囊、Soehendra支架扩张器等,对提高引流效率有积极效果。首次为套入式SEMS的再干预难度增加,Lee TH等[32]再次采用套入式方法在目标肝内胆管内置入第三根SEMS,技术成功率和临床有效率分别为88.9%和87.5%,可视为潜在的处置策略之一,也对操作经验和技术支持提出更高的要求。

三、小结与展望

胆汁引流是HCCA治疗中的重要环节,Bismuth Ⅰ型患者首选ERBD,而对于Ⅱ～Ⅳ型患者除了传统PTBD以外,随着技术应用的进步,ERBD也凸显出良好优势。金属支架具有更强的引流效率和通畅时间,双侧置入能提高肝脏引流体积,目前已逐步得到广泛认可。但是,对于姑息性塑料支架置入的效果,SEMS的排列方式及再干预策略等多个方面仍存在争议。除此之外,如何对目前的支架进行改良,包括新型材料选择、半覆膜设计、特殊形态和功能的规划等方面仍具有较大的进步空间,这也是未来可能研究的热点方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。