管炬博 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)现已成为全球最常见的慢性肝脏疾病,患病率高达25%～30%[1]。虽然NAFLD很常见,但肝脏并发症的发生率相对较低,且主要发生在肝硬化患者[2],而心血管疾病(CVD)和非肝脏恶性肿瘤为无进展期肝纤维化患者的主要死因[3]。因此,对于负责NAFLD患者诊疗和管理的临床医生而言,与代谢心血管疾病相关合并症的防治必须放在首要地位。评估NAFLD患者心血管疾病(CVD)和肝外恶性肿瘤等最常见并发症的发病风险,是实现及时有针对性的筛查和初级预防策略的关键目标[4]。近年来,越来越多的证据表明,CVD和NAFLD之间存在联系,CVD是NAFLD患者最常见死亡原因的认知促进了相关防治对策的出台[5]。心血管风险的预测是基于识别关键的疾病驱动因素,如糖尿病和高血压,并根据CVD风险和治疗阈值权衡是否降血脂治疗。不同于其他传统的CVD风险因素,NAFLD作为CVD风险评估的作用一直被低估。然而,在NAFLD与CVD风险的相关研究中,主要缺失的部分是专门针对NAFLD在CVD风险预测中的附加值的研究。假若CVD的预后和风险预测因NAFLD的诊断而不同,在初级保健中推动NAFLD的诊断不仅是为了肝病本身,而且有助于CVD风险预测,而治疗NAFLD则更有望降低CVD风险。

一、NAFLD与CVD风险相关

NAFLD本身与肥胖、2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱等心血管危险因素密切相关。来自美国第三次全国健康和营养调查(NHANES III)的7 761例参与者的数据显示,NAFLD患者比没有NAFLD的群体CVD发病风险高出近25%[6]。另外,最近的流行病学研究表明,与无NAFLD患者相比,NAFLD患者致死性和非致死性CVD事件发生率均显著增高。

肝纤维化作为慢性肝病进展的重要预测因素,对NAFLD患者的预后和CVD风险评估都有重要影响。一项使用8 511例医务人员健康数据的队列报道显示,在调整社会人口统计学变量、欧洲冠状动脉风险评估(SCORE)评分、他汀或阿司匹林的使用等因素后,合并进展期肝纤维化(FIB-4指数≥2.67)的NAFLD患者CVD事件发生风险高于无进展期肝纤维化者[7]。事实上,NAFLD患者肝纤维化的进展至少在一定程度上是长期暴露于常见代谢心血管危险因素(如T2DM、肥胖、高血压)的后果。代谢心血管风险因素与全身胰岛素抵抗、系统性炎症和氧化应激的增加密切相关,这些因素可加剧肝细胞损伤并导致库普弗细胞和肝星状细胞活化,从而导致脂肪性肝炎和肝纤维化的发生。然而,在CVD的风险评估中,肝纤维化的作用常被低估。CVD的风险评估应考虑纳入FIB-4等广泛使用的非侵入性肝纤维化生物标志物。

越来越多的证据表明,肝脏脂肪变性也与CVD风险增加有关。例如,一项对来自美国3 756例接受冠状动脉计算机断层造影的患者进行的嵌套队列研究发现,无论动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分、严重的冠状动脉狭窄和代谢综合征的特征如何,超声检查诊断的肝脂肪变性与主要CVD事件的发生风险有着更高的相关性[8]。

二、NAFLD对CVD风险的预测作用

鉴于NAFLD的发生和发展特别是肝纤维化与CVD风险密切相关,NAFLD与CVD风险之间的联系一直是近10年的研究热点。证实NAFLD和CVD发病之间的关联将是对该领域的重要贡献。许多研究在探讨NAFLD是否可能是CVD风险预测中有意义的附加因素。根据描述NAFLD与CVD之间独立关联的研究、荟萃分析的结果显示,NAFLD与CVD风险之间存在相关性[4, 6-8]。与之相矛盾的是这些文献未能确定此类关联[9]。在单变量分析中,相关研究证实了肝脏脂肪含量与CVD发病率之间的关系[10]。然而,这些关系在使用包含所有传统心血管疾病风险因素以及通过CT测量肝脏脂肪含量等基线数据或时间相关模型的多变量分析中,并未得到进一步证实[10]。为此,至今尚无足够证据表明NAFLD患者CVD风险高于其他代谢心血管危险因素。

有系统综述和荟萃分析描述了500多万患有和不患有NAFLD群体CVD的发生率和死亡率[11]。 仅考虑对传统心血管危险因素进行完全校正的研究,NAFLD与CVD发生率和心血管相关死亡率之间仍存在独立联系。但不可避免的是,这些研究并未考虑所有危险因素[10, 11]。例如,已知腰围与CVD和NAFLD有关联,但多数研究并未测量腰围。混杂因素对NAFLD增加CVD风险的评估仍是有待解决的关键问题。

现有的流行病学方法(例如E值)能估计未测量的混杂因素影响力,这些混杂因素若存在,将否定所观察到的研究结果[12]。以NAFLD和非致命CVD事件之间的关联(HR值为1.31)为例[11],E值是1.95。提示如果NAFLD与非致命性CVD事件的HR高达1.95,则未测量的混杂因素可以解释所观察到的关联。为了进一步判断这一发现的相关性,可以使用偏倚因素法来比较已知的混杂因素[4]。在这个案例中,可以使用T2DM,因为这与NAFLD(校正体质指数后HR=2)和CVD发生率(HR=1.5)有关。从现有的大型研究中整理数据,偏倚因子为1.4,这比整合的荟萃分析中观察到的NAFLD与非致命性CVD事件之间的关联更大[4]。总之,剩余的未测量的混杂因素仍然可能影响现有研究所描述的NAFLD与CVD风险之间研究结果。

然而,只有当NAFLD的诊断能有意义地增加CVD风险预测,或针对NAFLD的治疗方法在CVD的初级预防中起作用时,这种临床相关性才会具有实质价值。最重要的是,虽然纳入腰围和腰臀比等内脏型肥胖指标的大样本研究确实发现两者之间的相关性,但NAFLD并不能提高CVD风险预测的准确性[13]。综合NAFLD与CVD事件关联的荟萃分析结果、持续存在的未测量的混杂因素以及相关研究[10],NAFLD似乎不太可能成为CVD风险计算中的重要预测因素。虽然NAFLD的诊断会促使临床医生对患者进行CVD风险评估,但这些患者最终仍以与无NAFLD患者相同的方式进行管理[4]。然而,NAFLD对这些结果的影响并非无效。基于人群的研究显示,NAFLD的存在会使T2DM和高血压病等合并症风险增加2倍以上[14]。而这些代谢相关合并症是CVD风险增加的独立危险因素,为此NAFLD的诊断和治疗对CVD的预防仍然重要。值得注意的是,对NAFLD死亡率估计的研究显示,在NAFLD各种结局的时间-事件分析中,代谢合并症的后续发展应被视为时间相关共变量,否则将与NAFLD本身的影响混为一谈[10]。

三、NAFLD患者的管理和治疗有助于降低CVD风险

治疗NAFLD患者肝病的目的通常是预防肝纤维化进展和降低肝硬化和肝细胞癌的发生风险。即使是在那些有进展期肝纤维化和代偿期肝硬化的NAFLD患者中,最常发生并最终导致死亡的原因仍然是全身代谢功能障碍的并发症[4]。这对肝病专科医生、药物开发人员以及监管机构和投资方提出了挑战。从目前NASH药物开发的方向来看,治疗相关代谢障碍的有利影响可能不仅仅是在肝脏,甚至惠及全身。作为管理NAFLD患者的肝病科医生,更应该靶向超重/肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱等心血管风险因素,将对这些危险因素有潜在益处的行为干预、药物干预等措施纳入到综合性治疗方案中。生活方式干预在CVD的一级和二级预防以及NAFLD的防治中都发挥着重要作用[15]。例如,运动可以通过调控胰岛素通路,发挥除了减轻体质量之外的降低CVD发生率以及减轻肝脏脂肪变性程度的作用。同样,一定程度的减轻体质量可以改善肝脏组织学、全身胰岛素抵抗和系统性低度炎症[5]。

索玛鲁肽在T2DM、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物研发中的平行发展可能是其全身额外治疗益处的最好例证。索玛鲁肽降低T2DM患者的CVD风险现已得到证明[16]。其对肥胖患者的益处目前正在进行试验。考虑到先前NASH 3期临床试验中肝脏临床事件的发生率较低,在目前进行的3期试验中索玛鲁肽可能会治疗和预防比肝脏事件更多的CVD事件。虽然这是试验中的一个次要终点,但无论其对肝病的影响如何,这对NASH患者至关重要[4]。然而,现在没有研究表明胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可以治疗NASH及其相关纤维化[5]。因此,GLP-1受体激动剂对NAFLD患者的肝脏组织学获益仍需进一步研究证实[17]。

四、总结与应对策略

综上,NAFLD与CVD是全球普遍流行的公共卫生挑战。肝脂肪变性可能不是CVD事件的独立预测因素,但却是导致T2DM、高血压、血脂紊乱从而引起NAFLD患者CVD风险增加的条件。当前研究重点需要从描述性流行病学研究转移到与患者直接相关的临床研究上,包括NAFLD的诊断如何影响CVD风险预测以及兼顾防治CVD的NAFLD治疗策略的最佳实施办法。我国是全球NAFLD和CVD流行的高发地区,NAFLD患者的CVD负担沉重。对NAFLD患者根据肝脏损伤纤维化和动脉硬化性CVD风险进行分层分级的多学科团队参与的规范化管理是预防NAFLD患者发生CVD、肝硬化和肝癌,以及降低患者全因死亡率、CVD相关死亡率和肝病相关死亡率的重要措施[18]。动员基层医生、全科医生、临床营养师、运动康复师、体质量管理师、心血管医师参与到以肝脏专科医生和代谢内分泌科医生为首的脂肪肝防治工作中,关注脂肪肝患者的体质量和腰围,系统筛查和监测代谢综合征,及时通过饮食调整、运动、行为修正以及药物干预等方式,可望降低我国NAFLD及其相关CVD发病和进展风险,从而改善患者生活质量并延长寿命。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。