邓羊羊 吴锦瑜 吴 刚

（九江市第一人民医院肝病科，江西 九江 332000）

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指无长期过量饮酒和其他明确的损肝因素情况下所发生的肝损伤，由单纯的肝脂肪变性（nonalcoholic fatty liver，NAFL）发展而来，可最终发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-3]。研究表明，NAFL发展为NASH是由于肝细胞内脂质堆积，促进脂毒性和线粒体功能障碍，从而引发肝细胞死亡、炎症和纤维化形成[4]。NASH被视为NAFL伴有肝损伤的进展阶段，15%～20%的NASH患者可慢性化，而肝纤维化是NASH的慢性化表现，其程度与远期生存率呈负相关，是病死率的主要决定因素[5-6]。然而，当前有关NASH发生显著肝纤维化的影响因素研究较少，本文通过回顾性分析NASH患者发生显著肝纤维化的影响因素，以期为临床上判断、预防及治疗NASH相关肝纤维化提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2021年1月至2022年12月我科收治的NASH患者120例，其中男性74例，女性46例，年龄15～69岁，平均年龄36岁，所有NASH患者诊断均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[7]的诊断标准，并排除其他各类原因所致的肝损害。

1.1.1 排除标准 ①有长期饮酒史5年以上，其中折合乙醇量女性≥20 g/d，男性≥40 g/d，或者2周内有大量饮酒史（＞80 g/d）。②嗜肝病毒性肝炎（甲、乙、丙、戊）及非嗜肝病毒性肝炎（EB病毒）。③患有自身免疫性肝病。④甲状腺功能性改变疾病。⑤合并恶性肿瘤、严重感染及心力衰竭。⑥近期有明确服用可致肝损伤药物或者保健品史。所有纳入患者均已在超声引导下行经皮肝穿刺活检术以明确诊断。本研究符合医学伦理原则要求。

1.1.2 资料收集 收集NASH患者的一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量，计算体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高的平方（m2）；血清学资料，包括谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、总胆固醇（TC）、空腹血糖及胰岛素，计算稳态模型评价胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=[空腹血糖（FBG）mmol/L×空腹胰岛素（FINS）mmol/L]/22.5。

1.1.3 肝穿刺病理学检查 在彩超机引导下，使用上海爱琅医疗器械公司生产的16 G活检针完成经皮肝穿刺活检术，所有患者术前签署肝穿刺活检术知情同意书。肝组织病理学诊断及纤维化程度判断参照SAF积分[8]。依据肝穿刺病理结果，若纤维化分期≥F2，将患者归为显著肝纤维化组（65例），其余则为非显著肝纤维化组（55例）。

1.2 统计学方法 所有数据应用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析，对满足正态分布的计量资料采用t检验，不服从正态分布的变量用中位数及四分位间距（25%～75%）表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用[n（%）]表示，使用χ2检验比较各组比例差异；采用多因素Logistic回归分析NASH患者肝纤维化程度的独立影响因素，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估判断能力，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NASH患者一般资料情况比较 120例NASH患者中，非显著肝纤维化组有55例（45.83%），显著肝纤维化组有65例（54.17%）。非显著肝纤维化组男性患者有37例，女性18例，显著肝纤维化组男性患者有50例，女性15例，两组之间性别差异无统计学意义（P＞0.05）；非显著肝纤维化组患者与显著肝纤维化组患者之间年龄差异无统计学意义（P＞0.05）；显著肝纤维化组患者BMI水平明显高于非显著肝纤维化组，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 NASH患者非显著肝纤维化组与显著肝纤维化组一般资料对比

2.2 NASH患者血清学资料情况比较 非显著肝纤维化组患者与显著肝纤维化组之间TG、LDL、TC、GGT差异均无统计学意义（P＞0.05）；显著肝纤维化组HDL水平明显低于非显著肝纤维化组，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）；显著肝纤维化组ALT、HOMA-IR水平明显高于非显著肝纤维化组，差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表2 NASH患者非显著肝纤维化组与显著肝纤维化组血清学资料对比

2.3 NASH患者显著肝纤维化影响因素的Logistic回归分析 结果显示BMI、ALT、HOMA-IR、HDL的OR分别为1.480（95%CI 1.219-1.796）、1.024（95%CI 1.011-1.037）、2.154（95%CI 1.485-3.125）、0.001（95%CI 0.000-0.023），P＜0.001，表明BMI、ALT、HOMA-IR为NASH患者发生显著肝纤维化的危险因素，而HDL为NASH患者发生显著肝纤维化的保护因素。见表3。

表3 NASH患者显著肝纤维化影响因素的Logistic回归分析

2.4 NASH患者显著肝纤维化影响因素的ROC曲线分析 对NASH患者显著肝纤维化影响因素BMI、ALT、HOMA-IR、HDL进一步行ROC曲线分析示曲线下面积（area under the curve，AUC）（95%CI）分别为0.807（0.714-0.900）、0.779（0.678-0.880）、0.844（0.760-0.928）、0.804（0.705-0.904），P＜0.001，表明BMI、ALT、HOMA-IR、HDL指标对于NASH患者显著肝纤维化具有一定的预测价值。见表4和图1、图2。

图1 HOMA-IR、BMI、ALT预测NASH显著肝纤维化的ROC曲线（危险因素）

图2 HDL预测NASH显著肝纤维化的ROC曲线（保护因素）

表4 NASH患者显著肝纤维化的预测指标

3 讨论

近年来，NASH的发病率快速上升，已成为主要慢性肝病之一[9]。然而，NASH的发病率日益增高，NASH相关肝细胞癌的发病率也显著上升，并逐渐成为肝癌的主要病因之一[10]。研究表明，肝纤维化是所有慢性肝病的共同病理基础，是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，若肝纤维化持续进展，可发展为肝硬化、甚至肝癌[11-12]。因此，明确NASH相关显著肝纤维化的临床影响因素，若早期对其加以干预，对降低肝硬化、肝癌的发生有重要意义。

既往有研究结果表明，BMI、ALT为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的独立危险因素，可用于NAFLD的早期预防筛查[13]。如今，随着生活水平提高和生活方式改变，超重和肥胖人群比例日益增加。已有诸多研究表明，NASH与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和代谢综合征密切相关[14-15]。也有研究表明，肌肉脂肪含量与NASH密切相关，肌肉脂肪浸润可能是NASH的潜在标志[16]。本研究表明，BMI为NASH患者发生显著肝纤维化的危险因素，对NASH患者显著肝纤维化具有一定的诊断价值。依据我国标准[17]，BMI水平≥28.0属于体型肥胖。本研究提示BMI诊断NASH相关肝纤维化的最佳截断值为27.94，接近于肥胖体型，表明超重和肥胖人群更易发生NASH且肝纤维化程度更严重，故减轻体质量、降低BMI水平对于改善NASH相关肝纤维化具有重要意义。如今，NASH被认为是健康体检人群中肝酶升高的主要原因之一[18]。结合本研究结果提示ALT为NASH相关显著肝纤维化的危险因素，因此，临床上保肝降酶治疗使NASH患者ALT维持在正常范围，对减轻肝纤维化是一种重要的治疗方法。HOMA-IR为评价机体胰岛素抵抗水平的重要指标，具有操作简单、价格便宜、适用面广等特点[19]。研究表明，NASH常与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关[20]。本研究结果表明HOMA-IR为NASH相关显著肝纤维化的危险因素，故而针对NASH患者，维持机体HOMA-IR水平在合理区间，对于改善NASH相关肝纤维化意义重大。

HDL是一种脂质与蛋白质的非共价准球形复合物，可以通过促进胆固醇从巨噬细胞中流出而促进胆固醇逆转运，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及促进一氧化氮产生等作用[21]。既往有研究报道，HDL是肝硬化及肝衰竭患者预后的强有力预测因子，HDL水平的降低提示肝硬化及肝衰竭患者预后相对较差[22-23]。也有研究指出，血清HDL水平与NAFLD发病风险呈负相关，HDL水平越高，NAFLD发病率越低[24-25]。本研究结果进一步提示血清HDL水平与NASH相关肝纤维化程度呈负相关，即HDL水平越低，NASH相关肝纤维化程度越高，说明HDL为NASH患者发生显著肝纤维化的保护因素，由此推测，高水平HDL可能对NASH相关肝纤维化进展具有抑制作用。

综上所述，BMI、ALT、HOMA-IR为NASH患者发生显著肝纤维化的独立危险因素，而HDL为其保护因素，对预测NASH患者发生显著肝纤维化具有一定价值，因此，密切关注NASH患者的BMI、ALT、HOMA-IR及HDL水平对判断病情具有显著意义。通过对本研究中NASH发生显著肝纤维化的危险因素加以早期有效干预，可能有利于预防及减轻NASH相关肝纤维化，为临床上防治NASH相关肝纤维化、减少肝硬化及肝癌的发生提供了参考。