于全波，张新奇

1 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院心胸外科，济南250031；2 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院急诊医学科

脓毒症是病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，也是在重症监护室（ICU）住院的重症患者死亡的主要原因之一［1］。脓毒症相关性谵妄（SAD）是脓毒症患者常见的脑部表现，其发病机制非常复杂，可能涉及炎症反应、血脑屏障破坏、神经递质紊乱以及氧化应激等方面，并且这些机制并不是单独产生，而是多种机制相互作用或联合作用的结果。有研究报道，30%～70%脓毒症患者可能会发生SAD，而SAD能够使脓毒症患者病死率明显升高［2］。因此，在临床工作中早期诊断并有效治疗SAD对改善脓毒症患者预后具有重要意义。本文结合文献就SAD发病机制的研究进展作一综述。

1.AD概述

SAD是一种由感染所致全身炎症反应引起的，但没有证据表明中枢神经系统受累的弥漫性脑功能障碍。SAD通常发生在脓毒症早期阶段，临床表现为意识障碍、思维混乱、幻觉、妄想等。有研究报道，SAD的发生与高龄、糖尿病、器官移植、吸烟、肥胖等因素密切相关［3］。

目前，SAD尚无统一的诊断标准，其诊断属于排除性诊断，需排除引起神经功能障碍的其他潜在原因，如原发性中枢神经系统疾病、非感染性全身炎症反应。SAD患者往往伴随其他神经系统症状和体征，如注意力不集中、记忆损害、肌肉僵硬等，在临床工作中可根据患者意识状态、认知功能、注意力、语言和行为等进行鉴别诊断，并观察是否存在谵妄的特征性表现。同时，结合血液生化检查和影像学检查，排除其他原因引起的谵妄。此外，一些常用的认知功能评估量表在SAD诊断中也发挥了重要作用，如ICU意识模糊评估法、简易精神状态检查量表、谵妄观察量表等［4］。

目前，临床尚无针对SAD的特异性治疗方法，早期诊断和积极预防仍然是避免后期认知功能障碍的重要手段，包括控制感染源、积极液体支持和对症治疗，尤其是对脓毒症原发病的治疗，能够有效控制SAD的发生、发展。

2.AD的发病机制

SAD的发病机制非常复杂，至今仍未完全阐明。目前认为，SAD的发病机制可能涉及炎症反应、血脑屏障破坏、神经递质紊乱以及氧化应激等方面，并且这些机制并不是单独产生，而是多种机制相互作用或联合作用的结果。

2.1.身炎症反应 SAD的发病机制与机体炎症反应密切相关。全身炎症反应是脓毒症最重要的特征，贯穿于脓毒症的整个过程［5］。在脓毒症急性期，免疫细胞中的模式识别受体可检测到损伤相关分子模式或病原体相关分子模式，诱导细胞因子风暴并激活机体免疫系统。此外，脓毒症还可诱导炎症小体激活，促进细胞因子IL-1β释放。最新研究发现，细胞焦亡作为一种新的细胞程序性死亡方式，与脓毒症关系密切，不仅能直接破坏细胞，还能引起脓毒症炎症级联反应。细胞焦亡的机制主要包括依赖Caspase-1的经典途径和依赖Caspase-4/5/11的非经典途径。在经典途径中，细胞内模式识别受体可识别并刺激Caspase-1，从而促进IL-1β、IL-18释放。在非经典途径中，肝细胞来源的高迁移率族蛋白B1可通过血管内皮细胞和巨噬细胞上的晚期糖基化终末产物受体促进脂多糖转运至细胞质，从而引起Caspase-11激活；而激活的Caspase-11通过NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）途径促进IL-1β、IL-18分泌。因此，细胞焦亡对脓毒症患者炎症因子释放的影响可能是SDA发生的原因之一，并且细胞焦亡有可能成为SDA潜在的治疗靶点［6］。

在脓毒症的发生、发展中，中性粒细胞迁移至炎症部位，发挥抗炎作用并消除病原体；激活的单核细胞和巨噬细胞吞噬、杀死病原体并传递抗原；效应T细胞通过促进巨噬细胞活化造成靶器官损伤，而单核细胞代谢异常则参与免疫抑制反应。免疫细胞在动员过程中产生的TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子可渗透血脑屏障，对中枢神经系统产生影响，从而引起SAD的发生［7］。

2.2.管内皮损伤和血脑屏障破坏 血管内皮细胞具有多种重要的生理功能，如调节血管张力、参与炎症反应、控制血液凝固和血小板聚集等。脓毒症发生后血管内皮细胞在炎症状态下会分泌炎症因子，如TNF-α、IL-1β，这些炎症因子能够损伤血管内皮，导致血管通透性增加、血管张力紊乱、血小板聚集和血栓形成等，进一步加重机体的炎症反应［8］。

脑微血管内皮细胞是血脑屏障的重要组成成分，其功能异常可引起脑血流量减少或分布不均，导致脑氧供应减少，最终引起神经元和突触功能受损。脓毒症能够引起血脑屏障通透性增加和功能障碍。有研究报道，SAD患者颅脑MRI检查可见血管源性水肿和脑白质高信号，提示血脑屏障受损［9］。血脑屏障完整性丧失是脓毒症引起的脑功能障碍和由此产生全身损伤的主要原因。正常情况下，中枢神经系统与外界相对隔离，而脓毒症可引起血脑屏障通透性增加，各种神经毒性物质能够进入脑实质，导致神经炎症级联反应，从而促进了SAD和其他脓毒症相关性脑病的发生、发展［10］。此外，血管内皮细胞损伤还会导致血液中一些有害物质进入脑组织，如氧自由基、炎症因子，进一步损伤神经元，而这些因素的累积可能导致SAD的发生。因此，对于脓毒症患者，维持血管内皮细胞稳态可能有助于预防SAD的发生［11］。

2.3.灌注异常 脑灌注异常是指脑部的血流动力学异常，是脑血管疾病的典型表现。脓毒症患者由于全身炎症反应可导致血管扩张和渗漏，从而引起脑灌注异常。脓毒症患者脑灌注异常表现为脑供血不足和脑灌注压异常两个方面。脑供血不足是指大脑的血液供应不足，可导致脑细胞无法得到足够的氧气和营养物质，进而引起脑功能障碍。脓毒症引起的全身炎症反应会导致血管扩张和渗漏，使得血液在血管内流动缓慢，引起脑供血不足，导致脑功能障碍，最终有可能引起SAD的发生［12］。脑灌注压的主要作用是保持脑血管的稳定，提供松弛和收缩，稳定血液向大脑的流动。脓毒症患者可发生脑灌注压异常，表现为低血压或高血压。脓毒症引起的全身炎症反应会导致血管扩张，使得脑灌注压下降。此外，炎症反应还可引起血管渗漏，导致血浆转移到组织间隙中，进一步降低有效血容量，从而引起脑灌注压降低［13］。有研究表明，SAD患者脑血管自主调节功能受损，大脑无法自主调节血流，血流轻度变化就会影响脑灌注量。因此，在脓毒症早期就应密切关注脑灌注情况，从而预防SAD的发生。

2.4.经递质紊乱 神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞之间传递信息的化学物质，其主要作用为传递神经冲动、调节神经元的兴奋性和抑制性等。常见的神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺等。有研究发现，炎症反应和机体应激状态改变会导致免疫细胞释放细胞因子，这些细胞因子可直接或间接影响神经递质合成、释放和再摄取，从而干扰神经递质的正常功能［14］。神经递质紊乱由于影响了脑内神经递质的正常功能，故其临床表现主要体现在患者症状或体征上。SAD患者常出现乙酰胆碱水平降低、多巴胺水平升高，这些神经递质改变与谵妄的发生密切相关。在大脑中，乙酰胆碱起神经递质和神经调节剂的作用。乙酰胆碱缺乏会导致患者出现记忆力减退、注意力不集中、反应迟钝、语言功能下降、视空间感觉下降等认知功能障碍表现［15］。多巴胺是大脑中最丰富的儿茶酚胺类神经递质，该神经递质与人的情欲、感觉有关，主要负责传递兴奋和开心的信息。多巴胺增多会引起情绪不稳定、焦虑、冲动、易怒等症状。此外，谷氨酸、谷胱甘肽等神经递质过度释放或清除减少，会导致神经元兴奋性增加，从而影响大脑的功能［16］。

脓毒症患者体内病原菌产生的炎症介质也可直接或间接影响神经递质的正常传递，改变神经元之间的突触连接和神经元兴奋性，导致神经递质紊乱。脓毒症患者体内存在严重的氧化应激状态，即细胞内活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，这些活性物质可直接作用于神经元，导致细胞膜离子通道功能异常或钙离子稳态紊乱，从而引起神经递质紊乱。此外，脓毒症患者常伴有代谢紊乱，如电解质紊乱、酸碱平衡失调和血糖异常等，这些代谢紊乱可直接或间接干扰神经递质的正常传递，其中电解质紊乱能够导致神经元的兴奋性改变，从而影响神经递质的释放和传递。因此，脓毒症能够导致神经递质紊乱，从而引起SAD的发生［17］。

2.5.经炎症反应 星形胶质细胞和小胶质细胞在中枢神经系统中具有重要的免疫调节作用。当脓毒症引起炎症反应时，炎症介质的释放可激活脑内星形胶质细胞和小胶质细胞，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞会产生过多的激活性物质，如氧自由基和兴奋性氨基酸，这些激活性物质会对神经元造成损害，进而导致SAD的发生［18］。脓毒症还会破坏线粒体功能，导致活性氧和活性氮产生，引起细胞膜损伤并诱发炎症反应，导致神经元凋亡和认知功能障碍发生。同时，氧自由基增多还可引起氧化应激，进一步导致神经元氧化损伤［19］。而兴奋性氨基酸的过度释放可导致神经元兴奋性增加，促进SAD的发生。由于血脑屏障缺乏免疫相关受体的表达，炎症介质可直接进入中枢神经系统并损害脑实质，从而引起神经内分泌紊乱、行为和认知障碍，最终导致SAD的发生［20］。

脓毒症产生的促炎症细胞因子进入脑实质并引起氧化应激水平升高，导致脑功能障碍。有研究表明，脓毒症对大脑不同区域的影响不同，其中大脑皮质和海马体更易受到影响，而受影响的神经元可能会发生细胞凋亡、焦亡和坏死，从而导致神经元损伤。在脓毒症中，各种直接或间接因素导致的神经元损伤能够引起认知功能障碍，最终导致SAD的发生［21］。

2.6.道菌群失调 肠道菌群是人体内最大的微生物群落，与人体健康状态密切相关。由于广谱抗生素的使用，脓毒症患者会出现严重的肠道菌群失调［22］。肠道菌群失调可导致肠道屏障功能受损，增加了肠黏膜的通透性，使得肠道内的细菌及其代谢产物进入血液循环，触发免疫炎症反应［17］。肠道菌群失调可通过多种途径影响中枢神经系统，包括肠道菌群产生的代谢产物对中枢神经系统的直接影响、肠道菌群与免疫系统的相互作用，最终导致SAD的发生［23］。肠道菌群失调是指肠道内的有益菌群与有害菌群之间的平衡被打破，导致有害菌群占据优势。脓毒症引起的全身炎症反应会影响肠道内环境，使得有益菌群无法正常生长繁殖，而有害菌群得到进一步生长繁殖［24］。肠道菌群失调会引起肠黏膜屏障破坏，使得肠道内的细菌和毒素更容易进入血液循环，这些细菌和毒素进入血液后可激活免疫系统，引起全身炎症反应，从而促进脓毒症的发生、发展［25］。此外，肠道菌群失调还可通过神经传导、免疫调节、血流动力学等途径直接或间接影响大脑功能，从而引起SAD的发生［26］。

2.7.代谢异常和铁死亡 根据不同的分子机制和形态特征，程序性细胞死亡可分为凋亡、焦亡、自噬、坏死性凋亡和铁死亡。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，其特征是铁积累和脂质过氧化。脓毒症患者抗氧化系统失衡导致脂质过氧化物大量积累，调控细胞内铁代谢通路的失衡导致铁离子释放和线粒体氧化应激，破坏了细胞膜和线粒体的完整性，最终导致细胞死亡［14］。

脓毒症患者往往会出现铁代谢紊乱，而铁代谢紊乱与SAD的发生密切相关。炎症反应可导致脓毒症患者体内铁代谢紊乱。炎症反应会抑制肠道的铁吸收，减少铁在血液中的转运和利用。同时，肝脏的铁储存会增加，导致血液中游离铁浓度升高。这种铁代谢异常可加重炎症反应。铁代谢异常能够直接影响脓毒症患者神经功能，进而导致SAD的发生［13］。研究表明，高铁环境能够引起氧化应激反应，促进炎症介质释放和加剧神经递质紊乱，进而干扰神经元之间正常的信息传递。但目前铁代谢紊乱在SAD发生、发展中的具体机制尚不完全清楚，但已有一些临床试验证据支持它们之间具有一定的内在联系。一项观察性研究发现，脓毒症患者铁代谢异常的发生率明显增加，并且其与SAD的发生呈正相关关系［27］。此外，纠正铁代谢异常可能有助于改善脓毒症患者的临床结局、降低SAD的发生风险。

综上所述，SAD是脓毒症患者常见的脑部表现，其发病机制非常复杂，可能涉及炎症反应、血脑屏障破坏、神经递质紊乱以及氧化应激等方面，并且这些机制并不是单独产生，而是多种机制相互作用或联合作用的结果。深入探索SAD的发病机制，或可为SAD的有效预防和精准诊疗提供新的思路。