赵阳，李雁

上海中医药大学附属市中医医院肿瘤科，上海200070

肺癌是一种起源于支气管黏膜上皮或腺体的恶性肿瘤，根据其病理类型分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中SCLC占15%～20%、NSCLC占80%～85%［1-2］。手术切除仍然是当前肺癌最有效的治疗手段。但肺癌早期一般症状不典型甚至没有任何症状，大多数患者出现症状就诊时往往已进展至中晚期，错过了最佳手术时机，预后相对较差。近年来，越来越多学者致力于无创性生物标志物研究，从而对恶性肿瘤早期诊断和靶向治疗［3］。微生物群是指形成微生物群落所有物种的总和，包括细菌、真菌、原生生物等［2］。数亿计的肠道微生物定植于人体肠道形成肠道微生物群，并在肠道中执行多种功能，如消化与吸收营养物质、维持肠道健康、调节免疫平衡等［4］。有研究报道，肠道微生物群失调与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关［5］。本文结合文献就肠道微生物群在肺癌诊断与治疗中的研究进展作一综述。

1.道微生物群与肺癌的关系

肠道微生物群是指存在于人体肠道内的微生物群落。人类肠道内定植的微生物种类繁多、数量巨大，总数量达到1 × 1014个，是人体细胞数量的10倍。这些微生物形成种群密度梯度，种群密度从胃中约1 × 102/mL至结肠中约1 × 1011/mL。在目前52个公认的细菌门中，有5～7个细菌门存在于哺乳动物的胃肠道中，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门占主导地位，约占细菌总数的97%［6］。

局部微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分，尤其是在黏膜部位（包括肺、皮肤和胃肠道）发生的恶性肿瘤中。胃肠道中的细菌及其代谢产物可通过消化或循环系统与肺相互沟通，如胃内容物吸入、吞痰以及肠和肺淋巴结中免疫细胞的循环沟通。此外，肠道和肺内的微生物在生命早期还表现出相似的定植特征，肠道和肺对微生物均具有强大的黏膜防御系统［7］。肺癌的发病机制非常复杂，涉及遗传因素、表观遗传调控和体内免疫炎症水平等。肠道微生物群被认为是一个强大的“器官”，在人体内大部分代谢、营养、免疫等生命过程中起着至关重要的作用。肠道微生物群失调会影响细菌毒素产生以及遗传毒性和毒力效应，通过调节代谢途径、抑制免疫细胞功能和产生促炎症细胞因子，促进肺癌的发生、发展，在肺癌的诊断与治疗中发挥重要作用［8］。

2.道微生物群及其代谢产物作为肺癌诊断的潜在生物标志物

GUI等［9］研究报道，与健康人群相比，肺癌患者肠道菌群失调表现为微生物多样性降低，在科和属水平上微生物群的结构更复杂，呈现出更多不同的或特殊的微生物组，如肠杆菌科、链球菌、普雷沃菌等。NSCLC患者肠道中肠杆菌科、毛螺菌科的丰度高于健康人群，而双歧杆菌、片球菌和乳酸杆菌的丰度低于健康人群［10］。AN等［11］研究发现，肺腺癌与肺鳞癌患者在肠道微生物群的多样性方面比较差异无统计学意义，但各自拥有独特的微生物群。QIN等［12］对不同病理类型肺癌患者肠道微生物分析发现，非典型腺瘤增生/腺癌患者肠道微生物群与健康人群相似，而侵袭性腺癌患者肠道菌群的结构组成与健康人群差别较大。此外，肺癌患者肠道微生物群变化与性别、年龄具有相关性。LIU等［13］研究发现，随着NSCLC患者年龄增长，肠道微生物群的整体多样性呈下降趋势。ZHANG等［14］研究报道，拟杆菌科、瘤胃球菌科和硒虫科在女性NSCLC患者肠道中相对丰富，而毛螺菌科、肠杆菌科、链球菌科、真杆菌科和双歧杆菌在男性NSCLC患者肠道中相对丰富。

肠道微生物群通过对食物残渣分解产生一系列代谢产物，从而维持各脏器的生理功能。肠道微生物群的主要代谢产物有短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸、三甲胺-N-氧化物、氨基酸等。恶性肿瘤患者可出现不同程度肠道菌群失调，其产生的代谢产物也随之改变。ZHENG等［15］研究发现，肺癌患者肠道微生物群中类固醇生物合成、胆汁分泌和碳水化合物代谢途径增加。在NSCLC患者肠道中普氏菌属、芽孢杆菌属和罗氏菌属丰度显著增加，并且血液中神经酸、全反式维甲酸水平与普氏菌属丰度呈负相关关系［16］。发生恶病质的肺癌患者在肠道微生物组成、宏基因组功能途径和相关血浆代谢产物方面表现出显著差异，其血浆中支链氨基酸、甲基组胺和维生素消耗显著；此外，发生恶病质的肺癌患者肠道微生物群脂多糖生物合成能力显著增强［17］。

以上研究表明，肠道微生物群及其代谢产物在肺癌患者与正常人群之间、不同病理类型肺癌患者之间、不同年龄或性别肺癌患者之间存在显著差异。因此，肠道微生物群及其代谢产物可作为肺癌诊断的潜在生物标志物。粪便中肠道微生物群可用来区分肿瘤类型，如克雷伯菌、链球菌的相对丰度可用于区分食管鳞癌、肺癌患者与健康人群，嗜血杆菌的绝对丰度可将肺癌患者与健康人群区分开来［18］。柯林斯菌在肺腺癌患者肠道中的丰度下降，而在SCLC患者肠道中的丰度升高，多酸光冈菌和异斯卡多维亚菌属在肺鳞癌患者肠道中显著富集，并且这两种微生物是区分不同类型肺癌潜在的生物标志物［19］。在气阴两虚型肺癌患者中，肠道微生物群在门水平上改变最显著的是厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门，在属水平上改变最显著的是粪杆菌属、普雷沃菌属和双歧杆菌属。经线性判别分析鉴定，普雷沃菌属和链球菌可能是气阴两虚型肺癌诊断的生物标志物［20］。ZHENG等［15］研究发现，嗜黏蛋白阿克曼菌在肺癌晚期阶段显著富集，提示该菌可能是肺癌恶性进展的生物标志物。肠道微生物组和血清代谢谱具有较强的协同作用。随着肺癌进展，L-缬氨酸逐渐减少，而与L-缬氨酸关联最强的毛螺菌科_UCG-006丰度也逐渐降低。提示肺癌发生可能是L-缬氨酸和毛螺菌科_UCG-006通过氨酰-tRNA生物合成途径相互调节的结果，L-缬氨酸有可能成为肺癌诊断的潜在生物标志物［20］。NI等［21］通过代谢组学与肠道微生物组学分析发现，早期NSCLC患者高表达的代谢产物鞘脂和脂肪酰基，而侵袭性肺腺癌特征性肠道微生物包括代表侵袭性肺腺癌等级类型1的劳特氏菌属和海杆菌属以及代表侵袭性肺腺癌等级类型2的多雷亚菌属；联合分析发现，肠道微生物群与血清代谢谱密切相关，Muri菌属和巴氏梭菌是二者联系的肠道核心菌属，这为NSCLC早期诊断、预后评估以及侵袭性肺腺癌分级判定提供了新的生物标志物。

肠道微生物群作为肺癌诊断的生物标志物具有无创、方便、成本低等特点。然而，目前的研究主要聚焦于NSCLC患者肠道微生物群的特点，未来还需进一步探索SCLC患者肠道微生物群的特点。此外，为了发现更多可早期标记肺癌及其不同病理类型的生物标志物，研究者需进行更深入的基础与临床研究，并通过增加样本量来验证这些生物标志物的诊断准确度。

3.道微生物群对肺癌治疗的影响

3.1.道微生物群对肺癌放化疗的影响 肠道微生态调节与放化疗结合可为肺癌提供新的治疗策略。在临床工作中发现，无论放疗反应如何，肺癌患者生存率提高与肠道微生物群更高的多样性相关。化疗药物会破坏肠道上皮细胞，造成肠道菌群失调，引起胃肠道反应。ZHANG等［14］研究发现，化疗后出现胃肠道反应的患者比化疗后未出现胃肠道反应的患者明串珠菌科丰度显著升高，提示明串珠菌科与化疗所致的胃肠道反应具有相关性。TIAN等［22］研究发现，丁酸梭菌可降低肺癌患者化疗引起的腹泻，减轻全身炎症反应，并维持体内菌群平衡。MARTINI等［23］研究发现，琼脂杆菌属、经黏液真杆菌属丰度升高可能是使用靶向药物西妥昔单抗+阿维鲁单抗治疗NSCLC患者预后良好的潜在生物标志物。ZHAO等［19］对一期化疗肺癌患者肠道微生物群分析发现，变形链球菌和卡氏肠球菌与更好的化疗效果相关，而乳酸明串珠菌和惰性真杆菌与较差的化疗效果相关。

3.2.道微生物群对肺癌免疫治疗的影响 免疫疗法是当前最具前景的肿瘤治疗方法，但不同患者对免疫疗法的反应不一。肠道和肺内的微生物群在免疫治疗中具有重要作用。口服双歧杆菌可增强树突状细胞功能，促进肿瘤微环境中CD8+T细胞启动和聚集，其治疗效果与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体1抑制剂相当。双歧杆菌联合免疫疗法能够显著抑制肿瘤生长，表明通过调整微生物群可提高免疫治疗效果［14］。在小鼠中，两歧双歧杆菌菌株通过引起抗肿瘤宿主免疫反应，与PD-1阻断或奥沙利铂治疗协同降低肿瘤负担，这可能与增强免疫刺激分子和代谢产物的生物合成来增强干扰素γ的产生有关［24］。肠道微生物群在免疫治疗致敏中起着至关重要的作用。人参是一种天然的免疫调节剂。人参多糖联合αPD-1单克隆抗体可通过增加微生物代谢产物戊酸和降低L-犬尿氨酸及犬尿氨酸/色氨酸，增强αPD-1单克隆抗体的抗肿瘤反应，通过改变肠道微生物群使NSCLC患者对αPD-1单克隆抗体更敏感［25］。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是治疗NSCLC最有前景的免疫疗法之一，但ICIs在不同患者中的疗效参差不齐。晚期NSCLC患者肠道微生物群多样性与抗PD-1免疫治疗反应有强烈的相关性。肠道微生物群高度多样性患者表现出增强的记忆T细胞和自然杀伤细胞特征。这些发现为预测和评估针对NSCLC的抗PD-1免疫疗法具有重要意义［26］。肠道微生物群的多样性增加与ICIs良好的治疗反应相关，而抗生素诱导的微生物失调与不良的治疗反应相关。肠道微生物群变化还与免疫治疗相关性腹泻相关。抗PD-1抗体治疗后，一些肺癌患者会出现免疫治疗相关性腹泻。有研究发现，在无免疫治疗相关性腹泻的肺癌患者中拟杆菌属丰度较高，而厚壁菌属丰度较低［27］。

3.3.道微生物群对肺癌其他治疗方法的影响 肠道微生物群的结构受饮食、环境和遗传因素影响，其结构和功能改变会影响机体免疫力。老年人群肠道微生物多样性下降，通过个性化营养来改善肠道微生物群状况，能够提高机体免疫力，降低肺癌的发生风险［28］。营养不良和缺乏活动是引起肺癌病情加重和肺功能丧失的主要风险因素。越来越多证据表明，微生物多样性降低与不正确的生活方式有关。因此，保持健康的生活方式对于肺癌防治至关重要。有研究发现，每天口服纤细裸藻水提取物可通过改善肠道微生物群来延缓肺癌生长［29］。西黄丸是一种经典的抗癌中药配方，可用于各种恶性肿瘤的治疗或辅助治疗。有研究报道，西黄丸与安洛替尼联合治疗能够显著抑制肺癌小鼠肿瘤生长，经测序分析发现，这与西黄丸能够增加有益细菌类杆菌和g_norank_f_Muribaculaceae比例有关［30］。

通过补充外源性益生菌或通过改善生活方式提高内源性有益肠道微生物群，可影响肺癌放化疗、免疫治疗和其他治疗的效果，但由于个体差异，其治疗效果参差不齐。通过补充益生元、益生菌来恢复各种有益细菌之间的平衡，能够延长肺癌患者生存时间并提高其生活质量。

综上所述，肠道微生物群失调与肺癌的发生、发展密切相关，肠道微生物群及其代谢产物可作为肺癌诊断的潜在生物标志物，具有无创、方便、成本低等特点，但目前的研究主要聚焦于NSCLC，未来还需进一步探索在SCLC中的应用。另外，肠道微生物群变化还能影响肺癌的治疗效果，对肺癌患者肠道微生物群分析并进行个体化肠道微生态调节，能够提高抗肿瘤效果，减少治疗副作用。