黄振 李威 叶佰盛 丰杰 黄海 史晓林

1.浙江中医药大学第二临床医学院,浙江 杭州 310000

2.浙江省新华医院,浙江 杭州,310000

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种慢性骨骼疾病,由于骨代谢的失衡导致骨量减少,其主要特点是骨微结构破坏,导致摔倒和骨折风险增加,发病人群通常以老年人为主[1]。老年人的护理负担是全世界医疗保健系统面临的重大挑战,并且在未来几十年会继续增长[2]。阿尔兹海默症(Alzheimer’s diseas, AD)和OP同样都是老年人群中常见的退行性疾病,这两种疾病的发病率都随着年龄的增长而增加,AD是老年人丧失自主性和独立性的主要原因,常见记忆力下降以及认知功能出现障碍[3]。这两种疾病在一部分人群中是共存的,尤其是在女性中。事实上,据报道[4],AD患者和非AD患者骨折患病率的比值比为6.9。以往认为虽然AD和OP有诸多风险因素是相同的,例如年龄、运动、吸烟、酗酒、雌激素水平等[5],但似乎是两种不同的无关联的疾病,没有内在联系。这种认知或许导致对AD与骨质流失机制的研究缺乏,因此,探讨OP和AD在发病中的关系意义重大。本文根据“脑为髓海”理论为基础,结合现阶段医学研究结果,探究OP与AD的相关性,以期为OP的防治拓展新的理论思路。

1 “脑为髓海”理论的来源

在《说文解字》中提到:“髓者,骨中脂也。”即在骨中的白色脂质物质就是髓[6]。同时还提及“脑, 头髓也”。段玉裁注解道“髓者骨中脂也。头髓者头骨中脂也”,说明脑就是骨中的白色脂状物质聚集于头颅当中形成的,这是关于髓和脑在《说文解字》中的意思。“脑为髓海”出自于《内经》,《灵枢·海论》曰:“脑为髓之海”,《素问·五脏生成篇》:“精汁之清者,化而为髓,由脊骨上行入脑”,自此正式提出了“脑为髓海”的理念[7]。同时在《素问·奇病论》也提及:“髓者, 以脑为主”。《灵枢·五癃津液别论》曰:“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓”,指出父母的先天之精与脾胃运化的水谷之精共同化生成精髓,并且以此养骨髓,益脑髓,使得人体功能能够正常发挥。《灵枢·海论》云:“髓海有余,则轻劲多力,自过其度;髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,懈怠安卧。”阐释到肾精不竭的充盈滋养髓窍,则可以维系脑的正常生理活动;反之若是肾精虚损,髓窍失养,则将出现眩晕耳鸣,腰膝酸软、视力模糊等症状[8]。可见古代医家们对髓与脑的联系已有了深刻的认识。

2 “脑为髓海”与OP的关联

OP在中医学中并没有单独的病名,但是根据它周身疼痛、驼背畸形、脊椎短缩且易发生骨折等症状特点,与中医学当中“骨痹、骨痿”的范畴极为相似[1]。《素问·痿论》中: “肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿。”是对骨痿基本病机的描述,虽然骨痿病位在骨,但是肾精的充盛与否对发病起了决定性作用,肾精是骨髓生化的源头,肾虚则髓减,髓减骨空,发为骨痿[9]。《诸病源候论》曰:“肾气强则骨髓充满……肾气弱则骨髓枯竭”也同样说明肾气之盛衰是对骨骼强弱影响的关键因素。《石室秘录·分治法》提及:“肾气上通于脑,而脑气下达于肾。上下相殊,气实相通。”因此肾精上通于脑的动力条件是肾中真阴真阳化生的肾气。肾精充盛是脑髓充盈的必要条件。《中西汇通医经精义》谈及:“盖髓者,精所生,脑所化,精足则髓足,脑充则髓盛;髓在骨内,髓足则骨强,髓衰则骨痿”阐述了精气旺盛则髓海充盈,脑力充沛,筋强骨健,揭示了肾、髓、脑、骨之间紧密的关联。《中西汇通医经精义》:“肾系贯脊, 通于脊髓, 肾精足, 则入脊化髓上循入脑而为脑髓, 是髓者精气之所会也。”可知脊是肾与脑相联络、精髓上升下降的重要通道。另外,肾与脑还可通过经络系统紧密关联,《素问·骨空论篇》:“督脉者......贯脊属肾......入络脑......入循膂,络肾。”《灵枢·经脉》:“膀胱足太阳之脉......从巅入络脑夹脊抵腰中......入循膂,络肾”[10]。说明督脉与膀胱经也是脑与肾相联系的通道,从而帮助肾精化生骨髓汇聚于脑。脑通过脊、经脉循行和肾紧密相连发挥对周身筋骨的支配调节功能。由上述可见,先天之精与后天之精化生为诸髓,主要贮藏于脑窍当中,利用经络系统为通道滋养全身的骨骼。脑髓充盛则全身骨骼强健,筋骨有力;若是脑髓亏虚则骨骼痿软,筋骨失养,继而引发骨痿。故根据“脑为髓海”理论基础,肾、脑、髓、骨之间的紧密关联,从而对OP进行防治具有重大意义。

3 “脑为髓海”与AD的关联

AD又被称作老年痴呆症,多发于老年人之中,是一种进行性发展的中枢神经障碍性的疾病,临床症状常见表现为记忆力衰退、反应迟钝、认识功能障碍及行为改变等。从症状角度来看,它属于“痴呆”“呆病”的范畴[11]。早在《左传》中就有“不慧, 盖世所谓白痴”之说。《内经精义》中:“肾主藏精,精生髓……脑为髓海,故精足则令人体魄坚强,智慧聪颖”。明确表达了肾精的充盛与智慧高低具有密切的关联,记忆的物质基础是脑髓,精充则神旺,髓海得养则脑力聪慧,反应敏捷,言语清晰,神态活动正常[12]。《医方集解》曰:“人之精与志皆藏于肾,肾精不足则志气衰,不能上通于心,故迷惑善忘也”。孙思邈《备急千金要方》中谈论到痴呆的发病原因“肾精竭乏,阳气日衰”。有相同观点的王清任在《医林改错》中说到:“高年无记性者,脑髓渐空......脑髓失养,发为痴呆”,认为痴呆的病因其本在肾,年老肾精亏虚,精微物质不能上充滋养髓海,致使髓海失养,灵机失用,出现记忆力减退,对外界和自身的认识功能异常[13]。所以肾亏髓空是呆病的根本病因,因此补肾益精填髓之法是医家们所广泛认同的。贾文魁[14]教授认为该病病位在脑,症状多见智力减弱、善忘等,肾精亏损,髓海空虚,髓减脑消是根本,遂运用益肾元、健脑益智之法治疗AD。其方药用龟板胶和鹿角胶填补肾精,阴阳并补,重用熟地填精益髓,大补真阴,紫河车、仙灵脾、海马、巴戟天、肉苁蓉温肾壮阳益精,菟丝子滋肝肾强筋骨,益智仁温脾暖肾,另用人参、茯神、白术、柏子仁、黄芪等药,全方共奏温补肾元、益精填髓、健脑益智之功,在临床运用中疗效显著。张丁阳等[15]研究补肾益智方药对AD临床疗效,采用系统评价的方式共纳入31篇研究,包括2 730例患者,最终得到结论补肾益智方药在一定程度上可以改善患者的认知水平生活能力水平以及认知功能,具有较好的临床疗效。可见,髓海空虚是AD的根本病因,运用填精益髓之法滋养髓海,是治疗AD的根本之法。

4 OP与AD的关联

4.1 “肾-髓-脑-骨”理论轴

中医认为,“肾藏精, 精生髓, 髓养骨, 骨生髓, 聚髓为脑”,故OP与AD二者同根同源, 具有共同的生理病理基础。《诸病源候论》说到:“骨是髓之所养。若禀生血气不足者, 即髓不充强, 故其骨不即成。”阐明了肾主骨生髓,髓能够濡润全身四肢百骸,调控身体所有的活动[16]。《素问·痿论》:“肾者, 水脏也, 今水不胜火, 则骨枯而髓虚, 故足不任身, 发为骨痿”,说明随着肾精的逐渐衰弱,对骨髓渐渐失去濡润的能力,出现骨质疏松症等骨骼疾病。《素问·奇病论》曰:“肾藏精, 精充骨而生髓, 髓聚而为脑, 髓满而脑髓充, 精脱而脑髓消。”指出髓海的盈亏是由肾精的充盛与否直接影响的,肾精亏虚是髓海空虚的根本病因,是脑部疾病的关键病机[17]。《内经》提及:“肾精生髓,髓通于脑”“骨者,髓之府”“髓者,骨之充也”“五谷之精液,和合而为膏者,内渗于骨空,补益脑髓”,各自从肾与髓、髓与脑、肾与脑、髓与骨、骨与脑诸个层面建立了肾主骨、肾通于脑以及脑对骨的调控理论,其中肾、骨和脑相互联系的物质基础是髓,肾精是脑和骨骼发挥正常生理功能,维持人体正常生命活动的基本物质,在肾-髓-脑-骨轴系统中发挥重要作用[18]。《医述》中记载:“精不足者,补之以味,皆上行至脑,以为生化之源。”当肾精充足之时,可以化生骨髓、脑髓,满足二者所需的含量,当肾精亏虚无法同时满足骨髓与脑髓所需含量时,将皆上行至脑,充养脑髓,若脑髓不足,则容易发为骨萎。脑髓与骨髓同出一源,并且相互贯通,由此可见,OP与AD有着共同的生理病理基础。

4.2 Wnt/β-catenin信号通路与AD和OP

AD发病的核心病理机制是β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)老年斑块的发展导致神经元死亡和Tau蛋白磷酸化致使神经原纤维缠结,最终导致神经元变性[19]。在接受治疗的小鼠中,Aβ水平降低,淀粉样蛋白β清除酶水平增加,长期记忆力改善[20]。在2014年的一项研究[21]中发现,OP组与对照组相比,骨质疏松性骨组织中的淀粉样蛋白β肽水平升高,Aβ表达水平与骨密度水平呈负相关,Aβ也对破骨细胞分化和激活有正向影响,这意味着它在OP的病理过程中发挥作用。研究表明Wnt/β-catenin信号通路与AD和OP具有紧密的联系。Wnt/β-catenin信号途径在对促进成骨细胞分化、提升骨量的骨形成方面和抑制破骨细胞的活性与分化的骨吸收方面发挥着重要作用。同时对神经系统的早期发育、突触形成以及成熟神经系统的功能都发挥关键作用。神经系统内Aβ代谢的紊乱是造成AD的主要原因,当Wnt/β-catenin信号途径功能障碍时,β-catenin含量减少,糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)含量增加,导致Aβ大量沉积,引起神经细胞毒性。同时Aβ的大量沉积会导致Dickkopf相关蛋白1(DKK1)的表达提升,从而抑制Wnt/β-catenin信号途径,使得Aβ的清除率进一步下降,加大了Aβ大量累积,造成AD病情更加恶化[22]。Wnt/β-catenin信号通路在调节骨代谢中是一条经典的传导途径。研究[23]发现成骨细胞源自于间充质干细胞,Wnt/β-catenin信号能够诱导成骨细胞对骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的表达,提高BMP-2的转录活性,而且β-catenin可以提升间充质干细胞对BMP-2的敏感性,诱导其分化为成骨细胞,促进成骨。能够刺激成骨细胞增强骨保护素(osteoprotegerin,OPG)表达,提高OPG与核因子κβ配体受体激活剂(receptor activator of nuclear factor-κB ligand ,RANKL)的比例,抑制破骨细胞的生成,进而抑制骨吸收[23]。根据以上所述,可以得知Wnt/β-catenin信号途径在增强骨形成以及防治AD有着关键作用。

4.3 性激素与AD和OP的关联

性类固醇在生殖功能中起着重要作用,这些激素的受体已经在一系列身体组织中被鉴定出来,其中包括骨骼和神经系统。衰老后性类固醇水平下降随后骨矿物质密度降低之间的关系已经被证实,这也是老年人口发病率高的原因[24]。雌激素主要通过雌激素受体对破骨细胞与成骨细胞的调节来抑制骨吸收,增强成骨细胞的活性与分化推动骨形成,降低破骨细胞的活性减少骨量的流失,从而保护骨骼[25]。而雄激素在维持骨矿物质密度方面也很重要,雄激素对成骨细胞和破骨细胞的调控是直接作用于骨细胞表面的雄激素受体,刺激骨细胞的增殖能力,抑制破骨细胞的分化[26]。雄激素和雌激素被认为对AD的发生具有预防作用,因为认知障碍与睾酮水平下降有关。雌激素对大脑的具体保护机理主要是以下几个方面:(1)通过作用于海马内雌激素受体提高脑源性神经营养因子含量,进而提升突触的可塑性,增强海马学习和记忆功能[27];(2)能增强大脑对葡糖糖的摄取以及代谢,而葡萄糖代谢对于认知功能有着密切的关联[28];(3)通过影响脑部炎性反应降低β淀粉样蛋白的毒性作用[29];(4)可以有效降低Aβ在大脑中的累积,进而对AD的病理生理过程有更显著且直接的影响[30]。有动物研究性类固醇类似物的作用,在预防神经退行性疾病方面的有益作用,同时避免有害的心血管组织效应,这也可能有助于痴呆的发展。这种类似物被认为通过帮助从神经系统组织中清除淀粉样蛋白β肽来干扰AD的进展。在治疗的小鼠中,β淀粉样蛋白水平降低,淀粉样蛋白β清除酶水平增加,长期记忆改善[31]。综上所述,可以发现性激素水平对于OP与AD的发病有着重要影响。

5 小结

随着人口老龄化程度的加剧,OP和阿尔兹海默症的发病率逐年上升,许多OP患者常伴有阿尔兹海默症,阿尔兹海默症使得老年人群活动能力下降和营养失衡,最终导致骨量流失和OP。由于认知和行为障碍、视觉和运动问题、步态和平衡障碍、营养不良以及药物的不良反应,痴呆患者更容易跌倒和骨折。因此,阿尔兹海默症人群同时患OP的可能性更高。一项针对 2 600 多名老年人的研究[32]发现,与没有痴呆的人相比,痴呆患者接受的骨质疏松症预防性治疗较少。在接受正确处方的患者中,由于并发症、多种药物治疗、缺乏依从性、药物滥用、谵妄和社会支持不足等因素,痴呆患者的疗效会降低。受“肾主骨、肝主筋、脾主肌”传统观念的影响,大多数医生在防治OP时都以肝、肾、脾、筋、骨、肉为导向,忽视了脑-髓的重要作用,使OP患者伴随AD的防治非常困难。脑-髓通过Wnt/β-catenin等多种信号通路直接或间接参与OP的发病,脑和骨系统通过髓在生理上相互依赖,AD和OP在病理上有因果关系。然而,中医从“脑”论治OP的理念及相关机制仍处于研究阶段,相关神经肽和信号通路的研究尚未完成。本文从“脑为髓海”理论出发,分析AD与OP的联系,并结合现阶段国内外相关研究结果,探讨AD与OP的发病机制,以推广防治OP的理念。