王 军，邱荣英，成祥旭，李 涛，刘金明，田洪武，李铁健*，张贵民

（1．山东新时代药业有限公司，山东 临沂 273400；2．鲁南制药集团股份有限公司，山东 临沂 276005；3．国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 276005；4．山东省手性制药技术创新中心，山东 临沂 276005）

生长抑素（结构如图1A）是由下丘脑分泌的一种肽类激素，是由9 种氨基酸组成的环状肽，主要作用于消化道、胰腺、中枢与外周神经系统，临床上用于治疗上消化道出血、急性胰腺炎、肝硬化合并出血等疾病［1-5］。最新研究表明，该药物对肿瘤也有一定治疗效果［6］。

目前大多数多肽药物通过固相合成技术获得，但在合成与存储过程中易形成杂质，包括氨基酸插入、氨基酸丢失、氧化/还原反应、多聚体杂质等，有些杂质不但没有疗效，反而具有毒副作用［7］。2023年2月国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》（简称《原则》），为多肽类药物的质量研究提供了依据。该《原则》指出在外界因素下，肽类药物中的半胱氨酸（Cys）可能发生β-消除反应产生降解杂质，需进行深入研究［8］。有研究表明含有二硫键的蛋白类药物发生β-消除反应后，会进一步产生三硫化物杂质［9-10］。目前，生长抑素工艺杂质、异构体杂质与二聚体杂质均有报道［1，11-14］，而生长抑素三硫化物（理论结构如图1B）杂质国内外均未见报道。本研究首次对生长抑素三硫化物进行制备纯化并获得纯品，对其进行质谱分析，并确认了精确分子量、肽序列与三硫键连接位点，为生长抑素的质量研究提供了依据，对其他多肽类药物的三硫化物杂质研究也具有重要意义。……