丁培辉 劳凯雪 苏哲 王雁林

1滨州医学院附属医院生殖医学科，滨州 256603；2滨州医学院，滨州 256603

随着社会经济的快速发展，生活节奏的不断加快，生活水平明显提高，人们的生活方式也在发生变化，肥胖症的患病率越来越高，也更加成为当下严重的全球公共卫生问题［1］。中国育龄女性的肥胖或超重情况也越来越严重，对生殖健康的影响也越来越明显［2-3］。截至目前，关于肥胖导致妇女生育力下降的原因有很多，被广泛认可的机制是肥胖会打破下丘脑-垂体-卵巢（HPO）生殖功能轴的平衡，出现月经周期紊乱、排卵障碍、雄激素水平升高、胰岛素抵抗及生育力减低进而增加不孕风险［4-7］。这一理论解释了多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者的不孕原因，PCOS是影响育龄女性生殖健康的一种复杂的内分泌及代谢异常所致疾病，是女性不孕的常见原因，其病因机制尚不十分明确，患病率从5%～10%不等［8-10］。年轻肥胖PCOS不孕患者是一特殊育龄群体，其生育潜力大，肥胖病症可控；通过体质量指数（body mass index，BMI）精准评估患者的肥胖程度，进而研究其对辅助生殖技术的影响已成为当今争论的热点。目前，关于BMI对不孕人群的影响多集中于体外受精/卵胞质内单精子显微注射-胚胎移植（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET）方面，针对宫腔内人工受精（intrauterine insemination，IUI）的研究较少，IUI作为临床不孕症治疗中一种相对简单常用的助孕手段，本研究旨在了解BMI是否影响年轻不孕患者IUI妊娠结局，为患者提供合理化的减重建议，为临床诊疗提供依据，帮助年轻女性通过健康、简单、快捷、经济的方式尽早怀孕。

对象与方法

1.研究对象

回顾性分析2016年9月至2022年8月在滨州医学院附属医院生殖中心进行第1个IUI周期的1 082例年轻不孕患者。纳入标准：年龄≤35岁；BMI≥18.5 kg/m2；无子宫畸形；子宫输卵管造影或宫腔镜下双侧输卵管插管通液检查结果显示至少一侧输卵管通畅；PCOS诊断标准采用2003年鹿特丹诊断标准。排除标准：男女任何一方或双方染色体异常；女方子宫畸形，包括单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔；存在IUI禁忌证；复发性流产患者；3～4期子宫内膜异位症；输卵管积水患者。根据世界卫生组织（WHO）为亚太地区制定的BMI分级标准分为3组：正常体质量组（A组，18.5 kg/m2≤BMI＜23.0 kg/m2）、超重组（B组，23.0 kg/m2≤BMI＜25.0 kg/m2）、肥胖组（C组，BMI≥25.0 kg/m2）。根据是否为PCOS分别筛选出PCOS组和对照组，再根据是否行促排卵治疗，将患者分为自然周期组和促排卵周期组。

本研究经过滨州医学院附属医院科研伦理委员会讨论通过，伦理批号：［2023］伦审字（LW-47）号，并签署知情同意书。

2.治疗方法

（1）自然周期适应证：月经规律，每周期均可见优势卵泡发育并排卵；根据月经周期情况，于月经周期的第11天左右开始行经阴道超声监测排卵。（2）促排周期适应证：排卵障碍；月经不规律；自然周期行IUI 2～3次未妊娠；未成熟卵泡排卵（卵泡直径＜15 mm）；卵泡未破裂黄素化综合征；促排方法：①来曲唑诱导排卵 月经第3～5天开始每天用来曲唑2.5～5.0 mg，共用5 d，停药2～4 d复诊，B超监测卵泡大小和子宫内膜的情况；若卵泡发育较慢，酌情加用人绝经期促性腺激素（hMG）促排卵；②LE+hMG诱导排卵 经期第3～5天开始每天用来曲唑2.5～5.0 mg，共用5 d，月经周期第4、6、8或5、7、9天加用hMG 75～150 IU，停药2～3 d后复诊，B超监测卵泡大小和子宫内膜的情况，及时调整药物用量；③hMG诱导排卵 月经第3～5天开始用hMG，每日应用37.5～75.0 IU，7 d后开始监测卵泡发育，如果超声监测和宫颈黏液显示卵泡生长正常，维持原剂量；如果用药7～14 d，仍无优势卵泡生长，增加hMG 37.5 IU或75.0 IU，3～7 d后继续监测卵泡的生长。（3）监测排卵：卵泡直径＜10 mm者，可以3 d监测1次；卵泡直径10～14 mm者，可以2 d监测1次；卵泡直径＞14 mm时，开始检测尿黄体生成素（LH）峰并每1～2 d超声监测卵泡的大小。（4）当以下各项条件中至少有一项达到标准，则可认为卵泡已成熟：①经阴道超声检查示优势卵泡直径达到18 mm；②血E2水平达到700 pmol/L以上；③血LH＞30 IU/L或尿LH定性阳性。（5）卵泡成熟则酌情决定是否肌内注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）5 000～10 000 IU或皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-ɑ）0.1～0.2 mg。（6）IUI时机 ①血LH＞30 IU/L或尿LH定性阳性当天直接行IUI；②血LH＜10 IU/L或尿LH定性阴性注射hCG/GnRH-ɑ 24～36 h行IUI；③10 IU/L＜血LH＜30 IU/L或尿LH定性弱阳性，注射hCG/GnRH-ɑ 12～24 h内行IUI。（7）IUI术后次日作B超监测，如优势卵泡破裂，再行手术1次；如未破裂，酌情建议再次行IUI或延迟继续监测排卵，排卵后再行IUI 1次。

3.精液准备

男方禁欲后2～7 d，清洁外生殖器，通过手淫法采集精液，室温，置于广口、无菌、无毒的器皿中。采用梯度离心法处理精液，优化后，留取精子悬液0.3～0.5 ml，待用。

4.IUI方法

女方排空膀胱后取膀胱截石位，用0.9%氯化钠液清洗外阴阴道，拭净宫颈分泌物。以1 ml注射器连接无损伤性宫腔内授精管，吸取经优化处理后精液0.3～0.5 ml，沿宫颈管走向缓慢置入授精管，进入宫颈内口并超过宫颈内口1.0～1.5 cm，缓缓注入宫腔中。嘱患者平卧休息15～30 min。

5.黄体支持

手术次日起每日给予地屈孕酮20～30 mg口服，或黄体酮20 mg肌内注射，共14 d；加或不加hCG 2 000 IU隔日肌内注射1次，共3次；对于有过自然流产史的患者酌情联合用药加强黄体支持。对于排卵前子宫内膜厚度不足8 mm患者可以适当补充雌激素2～4 mg/d。

6.妊娠结局

IUI术后14～16 d复诊，确定是否为生化妊娠。确诊生化妊娠后的2～3周复诊，确定是否为临床妊娠。

7.观察指标

比较3组患者临床特征与临床妊娠率、生化妊娠率、流产率、异位妊娠率以及活产率。临床妊娠率=（临床妊娠周期数/总周期数）×100%、生化妊娠率=（生化妊娠周期数/总周期数）×100%、流产率=（流产周期数/临床妊娠周期数）×100%、异位妊娠率=（异位妊娠周期数/临床妊娠周期数）×100%、活产率=（活产周期数/总期数）×100%。

8.统计学处理

采用SPSS 19.0分析统计软件分析数据，不符合正态分布的数据用中位数（第25百分位数，第75百分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。定性资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素logistic回归分析各数据与临床妊娠率及活产率的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.临床资料（表1）

表1 3组行宫腔内人工授精患者的临床资料比较

3组患者女方年龄、不孕年限及基础卵泡刺激素（bFSH）比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），基础黄体生成素（bLH）、子宫内膜厚度及不孕类型比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；PCOS组与对照组、自然周期组与促排卵周期组占比差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.妊娠结局（表2）

表2 3组行宫腔内人工授精患者的妊娠结局比较（%）

3组间生化妊娠率、临床妊娠率、异位妊娠率、流产率以及活产率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3.妊娠结局的各影响因素

以活产率、临床妊娠率及流产率为因变量（赋值见表3），同时考虑实际临床情况，纳入女方年龄、BMI、bFSH、PCOS/对照、自然/促排卵影响因素进行多因素logistic回归分析。结果显示：促排卵治疗对临床妊娠率及活产率的影响差异有统计学意义（OR=1.564，95%CI1.066～2.095，P=0.022；OR=1.619，95%CI1.064～2.465，P=0.025）。不孕年限对活产率影响差异有统计学意义（OR=0.884，95%CI0.784～0.996，P=0.043）。BMI对临床妊娠率、活产率及流产率影响差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4、表5、表6。

表3 变量赋值

表4 1 082例行宫腔内人工授精患者的临床妊娠率多因素logistic回归分析

表5 1 082例行宫腔内人工授精患者的活产率多因素Logistic回归分析

表6 1 082例行宫腔内人工授精患者的流产率多因素Logistic回归分析

讨论

随着辅助生殖技术的飞速发展，关于肥胖对辅助生育结局影响的研究也越来越多。有研究就指出，肥胖会使IVF/ICSI-ET助孕结局变差，甚至增加流产风险［11-12］，但肥胖如何影响IUI妊娠结局，至今尚无定论。Norman和Clark［13］研究证实BMI增加对IUI成功有负面影响，并随着BMI增加辅助生殖技术治疗的成功率呈线性下降。本研究对1 082对夫妇的第1个IUI周期资料进行分析，发现体质量正常组、超重组以及肥胖组活产率差异无统计学意义，并证实BMI对临床妊娠率、活产率及流产率等妊娠结局的影响差异无统计学意义。Wang等［14］对2 319个IUI周期进行分析，也指出在年轻不孕女性中，BMI会影响雌二醇、黄体生成素、孕酮水平，但BMI对妊娠结局无明显影响。黎淑贞等［15］对不孕类型、女方年龄、女方BMI、女方基础窦卵泡数及促排卵过程中扳机日成熟卵泡数进行logistic回归分析时，发现只有女方年龄对临床妊娠有积极意义，同时有许多研究也得出相似结论［16-19］。目前，BMI对IUI妊娠结局影响的研究结果存在分歧。有研究表明，BMI对IUI临床妊娠率有显著影响［20］；Yavuz等［21］研究提出BMI＜25 kg/m2时，IUI成功率提高2.6倍。但姜雯雯等［22］研究指出，超重体质量组（BMI≥24 kg/m2）临床妊娠率高于正常体质量组（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2）。在本研究中也呈现了类似的结果，出现这样妊娠结局一种原因可能是超重或肥胖女性常存在排卵障碍，IUI助孕过程中通常使用促排卵药物诱导排卵，有助于改善其妊娠结局［23-25］。正如本研究发现促排卵治疗对IUI助孕结局有一定的影响，能够改善年轻不孕女性的临床妊娠率及活产率。张雨霄等［26］的一项回顾性研究也表明促排卵周期组临床妊娠率高于自然周期组，差异有统计学意义。尹敏娜等［27］指出促排卵治疗能显著提高无排卵障碍不孕症患者IUI临床妊娠率，但对于年龄＞35岁患者，促排卵治疗并不能改善IUI临床妊娠率。促排卵治疗可以克服排卵障碍，改善成熟卵泡的质量；通过纠正卵泡发育、受精和着床过程中的不利因素，增加子宫内膜厚度及增强黄体功能，从而提高IUI的活产率。综合目前研究结果，BMI对活产率及流产率的影响尚不明确。特别是BMI如何影响流产率的相关研究较少，姜雯雯等［22］指出，超重组女性较低体质量组及正常体质量组有更高的妊娠丢失率及早产率，肥胖患者早期流产风险是正常体质量患者的2.784倍，并提出促排卵可能有助于改善IUI助孕结局。郭小芹等［28］在多因素分析中，指出BMI≥23 kg/m2组的早期妊娠丢失率是＜23 kg/m2组的1.841倍，但差异无统计学意义。本研究结果显示，肥胖组患者的流产率高于正常体质量组及超重组，但差异无统计学意义（P＞0.05），并且在本研究中未发现流产率的影响因素。Whynott等［23］研究发现，肥胖女性的生化妊娠率增加，并进一步推测可能是由于肥胖患者体内人绒毛膜促性腺激素和孕激素的浓度相对较低，导致生化妊娠。本研究从BMI对年轻不孕患者第1个IUI周期妊娠结局的影响进行研究，排除因一般资料重复影响研究结果的可能，但本研究是基于单中心的回顾性分析，后续还需要多中心、更全面的前瞻性研究得出更加准确的结论。

肥胖对自然妊娠及辅助生殖技术助孕都会产生影响［29-30］。同时，它作为一种通过饮食、运动及改变生活方式就能够控制的病症，应当首先引起临床医生重视，鼓励患者积极减重，尽早生育［31］；对年轻IUI助孕的患者，应当根据实际情况，适当促排卵治疗。目前，全国低生育现状下，对年轻肥胖不孕女性的健康管理显得尤为重要，不管是通过指导患者减重还是提高IUI助孕水平，都会对患者的生育健康产生积极的影响。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明丁培辉：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；劳凯雪：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费；苏哲：起草文章，统计分析；王雁林：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献