张培源 雷雪 王美玉

HBV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一[1]。研究表明,在肝细胞中有一种较为特殊的共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),导致难以从受感染的肝细胞中完全清除HBV[2]。核苷(酸)类似物可以通过阻断HBV的逆转录过程,有效地抑制HBV复制[3]。虽然干扰素-α治疗慢性乙型肝炎疗效优于核苷(酸)类似物,但只有30%左右的患者对治疗表现出良好的反应,且不良反应较多[4]。由于两种药物的作用机制不同,在新药出现之前,许多研究都集中在寻找有效的方案,以期提高聚乙二醇化干扰素-α的整体疗效[5]。本研究评估了在PEG-IFNα-2b单一治疗12周结束时,联合应用恩替卡韦或替诺福韦的疗效。

资料与方法

一、研究对象

选取2017年9月至2021年10月慢性乙型肝炎且未接受过抗病毒治疗患者52例,其中男性36例,女性16例,年龄(29.8±4.7)岁。诊断标准:①血清中可检测到HBeAg;②血清中可检测到HBV DNA;③血清HBsAg阳性持续时间半年以上;④ALT持续处于异常水平;⑤肝脏病理学检查有明显炎症。排除标准:①合并甲型或丙型肝炎病毒感染;②合并酒精性肝炎;③沟通障碍、依从性较差;④合并HIV感染;⑤肝细胞癌或肝移植史;⑥肝脏存在严重的血管发育畸形;⑦恶病质,例如严重黄疸、腹水、肝性脑病等;⑧存在凝血功能障碍或患有其他严重的血液系统疾病。本研究为前瞻性研究,经医院伦理审查委员会审查批准,所有患者均签署书面知情同意书。

二、研究方法

收集患者的病史,包括姓名、性别、年龄等。患者每周皮下注射一次PEG-IFN α-2b(180 μg),12周后,将患者随机分为两组:①恩替卡韦治疗组每周皮下注射干扰素α-2b(180 μg),每日口服恩替卡韦0.5 mg 1次,疗程48周;②替诺福韦治疗组每周皮下注射干扰素α-2b(180 μg),每日口服替诺福韦200 mg 1次,疗程48周。采用Cobas ISE600型全自动生化分析仪(Roche公司,瑞士)检测血生化指标。采用ADVIA 2120型血细胞计数分析仪(SIEMENS公司,德国)检测血细胞。采用ABI7500型PCR系统检测HBV DNA。采用酶联免疫吸附试验试剂盒(Abcam公司,美国,批号ab68240)检测血清抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc。

三、统计学方法

结 果

一、恩替卡韦治疗组和替诺福韦治疗组患者基线特征比较

二组基线特征差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。恩替卡韦治疗组男性8例(30.8%),替诺福韦治疗组10例(38.5%),差异无统计学意义(χ2=2.822,P=0.215)。

表1 恩替卡韦治疗组和替诺福韦治疗组患者基线特征比较(±s)

二、恩替卡韦治疗组和替诺福韦治疗组患者血细胞变化比较

两组患者红细胞计数、淋巴细胞计数及中性粒细胞计数均呈下降趋势,但差异无统计学意义,见表2。

表2 恩替卡韦组和替诺福韦组患者治疗不同时间血细胞变化比较(±s)

三、恩替卡韦治疗组和替诺福韦治疗组患者病毒学变化比较

在治疗第48周时,替诺福韦治疗组HBeAg阴转率和HBV DNA阴转率显著高于恩替卡韦治疗组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 恩替卡韦组和替诺福韦组患者治疗不同时间病毒学变化比较[例(%)]

讨 论

由于干扰素-α和核苷(酸)类似物的作用机制不同,越来越多的研究将核苷(酸)类似物与PEG-IFN-α联合治疗,能够提高慢性乙型肝炎患者的治疗应答率[6,7]。在一项开放研究中,接受替诺福韦联合PEG-IFN-α治疗48周的患者HBsAg转阴率显著高于单一治疗的患者[8]。在基线HBsAg水平较低时,IFN-α联合核苷(酸)类似物治疗与仅使用干扰素-α治疗相比,可以加速HBsAg下降[9]。

在本研究中,两种联合方案都能使HBV DNA水平随治疗时间下降。治疗48周时,PEG-IFN-α联合替诺福韦治疗后,HBV DNA下降的比例高于联合恩替卡韦治疗。治疗过程中的HBsAg水平有助于预测患者的治疗反应[10]。Lin等[11]发现,无论HBV的基因类型如何,24周时HBsAg水平>20 000 IU/mL的患者治疗应答率较低,而12周时HBsAg水平<1500 IU/mL的患者有较高的应答率。在本研究中,治疗48周后,PEG-IFN-α联合替诺福韦治疗患者的HBsAg水平较联合恩替卡韦治疗的患者降低更为显著。HBeAg转阴常被认为是疾病进展低风险的重要信号之一。血清HBeAg转阴患者发生肝细胞癌和肝硬化的风险较低,而未实现血清HBeAg转阴的患者在停药后HBV DNA复阳的概率更大。因此,血清HBeAg转阴是慢性乙肝患者治疗过程中的关键,常被作为生物标记物来评估疗效。因为本研究是在治疗结束后进行,获得的随访数据不足,而血清HBeAg转阴需要很长时间。干扰素α-2b联合恩替卡韦或替诺福韦治疗后,中性粒细胞、淋巴细胞和红细胞均略有下降,两种方案对红细胞计数和红细胞分布宽度的影响均不大。

综上所述,在单独使用PEG-IFN α-2b治疗12周后,对于HBeAg阳性且反应较差的慢性乙型肝炎患者,在PEG-IFN α-2b治疗的基础上加用替诺福韦的疗效优于恩替卡韦。今后还需要更大的样本量的研究和更长时间的随访,以调查持续的抗病毒疗效和不良反应。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。