贾刚刚 李斌 卢利霞 于晓辉

患者,男性,66岁,主诉纳差10 d,黄疸5 d。

现病史:患者于入院10 d前因拔牙口服“甲硝唑胶囊(0.5 g,3次/d)、布洛芬缓释片(0.3 g,3次/d)”(两天疗程),7 d后出现纳差,无腹痛、腹胀、乏力、反酸等不适,患者及家属未重视,未诊治。入院5 d前患者发现全身皮肤黏膜及巩膜黄染,伴乏力、纳差,无腹胀、腹痛,无恶心、呕吐,无反酸、烧心,感头晕,无头痛,无胸闷、气短、胸痛等不适,遂就诊于民勤县人民医院。超声检查提示:①肝弥漫性病变,符合肝硬化声像图改变;②胆囊结石(多发),胆囊炎;胆囊壁增厚,胆囊壁胆固醇结晶;③脾、胰、肾声像未见异常;④右侧胸腔积液(少量);⑤双侧输尿管不扩张。胸、腹部CT显示:①两肺散在病毒性肺炎;②两肺肺气肿;③两肺弥漫性泛细支气管炎;④冠状动脉及主动脉管壁钙化;⑤两侧胸膜局限性增厚;⑥肝硬化?⑦胆囊结石并胆囊炎;⑧右侧腹膜炎。肝肾功能和电解质检查:ALT 1619.4 U/L,AST 1517 U/L,总胆汁酸379.59 μmol/L,总胆红素(TBil)347.9 μmol/L,直接胆红素(DBil)214.79 μmol/L,间接胆红素(IBil)133.11 μmol/L,ALP及γ-GT未见异常;肿瘤指标:AFP 172.13 ng/mL。考虑:急性肝功能衰竭,给予患者保肝、利胆、去黄、助消化等对症治疗。复查肝肾功能和电解质检查:ALT 1153.2 U/L,AST 954 U/L,总胆汁酸373.97 μmol/L,TBil 291.48 μmol/L,DBil 184.94 μmol/L,IBil 106.54 μmol/L。效果欠佳,患者及家属为进一步诊治来我院就诊,急诊以“急性肝衰竭”收住。病程中患者神清、精神可,饮食欠佳,睡眠可,大便2 d未解,小便明显变黄,近期体重未见明显减轻。

既往高血压病史2年,未坚持服药,平日监测血压控制可。2014年因外伤行“肠切除术”。有输血史,无输血反应。余既往史无特殊。

个人史:无吸烟史,平素无饮酒史。入院20 d前曾饮白酒约80 mL。

婚育史、家族史无特殊。

入院查体:生命体征平稳, 神清, 精神可, 全身皮肤黏膜、巩膜黄染, 下腹部正中线可见长约8 cm纵行手术瘢痕,心肺无特殊。

入院诊断:急性肝衰竭。

入院辅助检查:血常规: WBC 7.62×109/L, RBC 4.59×1012/L, PLT 75×109/L, HGB 142 g/L。肝,肾,电:γ-GT 107.00 U/L、TBA 258.6 μmol/L、K+3.32 mmol/L、ALT 452 U/L、AST 108 U/L、ALP 89 U/L 、TBil 334.05 μmol/L、DBil 215.10 μmol/L、IBil 118.95 μmol/L、Alb 36.8 g/L、PA 20 mg/L。血凝七项:INR 1.86、PTA 36.6%、PT 21.4 s、APTT 49.8 s、ATⅢ 28.8%、FIB 0.53 g/L。尿常规:胆红素2+,AFP 613.83 μg/L。感染监测:IL-6 9.1 pg/mL、PCT 0.124 ng/mL。便常规+潜血、肝炎系列、自身抗体基本组合、自身免疫性肝抗原谱、抗肝、心肌抗体、BNP未见明显异常。胸腹部CT检查提示:①双肺间质增生。②双肺上叶结节状及条索状稍高密度影,多考虑陈旧性病灶,建议随诊。③左侧叶间裂走行区及左肺下叶背段胸膜下小结节,多考虑硬结灶。④双肺下叶胸膜下絮状稍高密度影,考虑肺血坠积。⑤左肺下叶外基底段胸膜下肺大泡。⑥纵隔内及双肺门钙化淋巴结。⑦心影增大;冠脉及主动脉硬化。⑧双侧胸膜局限性增厚粘连。⑨肝硬化表现;脾大;少量腹水。⑩肝实质内密度不均匀性减低,考虑不均匀性脂肪肝?胆囊颈部腔内斑片状高密度影,多考虑结石。行心电图检查提示:窦性心律 62次/分,心电轴左偏,T波改变结合临床,Q-T间期延长。腹部MR检查提示:①肝实质致密,其内散布斑片状异常信号影,符合肝损伤、早期肝硬化的MR表现。②肝内门静脉分支周围异常稍长T2信号影,淋巴回流瘀滞?③胆囊炎;胆囊颈部异常信号影,泥沙样结石可能,请结合其他检查。④少量腹水。2023年1月31日局麻下行经皮穿刺颈内静脉置管术,分别于1月31日、2月2日、2月4日共行3次DPMAS人工肝治疗,2月6日行双膜血浆置换治疗。

治疗结果:该患者最终诊断为药物性肝损伤可能,肝细胞型,急性,RUCAM 8分(很可能),严重程度4级。

患者在抗感染、保肝、去黄、通便、调节肠道菌群等支持治疗的基础上,共行DPMAS人工肝治疗3次,血浆置换1次,转氨酶、胆红素及胆汁酸水平下降。急性肝衰竭达临床治愈,2月16日患者要求出院回家休息。治疗期间转氨酶、血凝、血常规等指标变化如图1所示。

图1 肝脏相关指标变化

讨论DILI可由剂量依赖性肝毒性药物直接毒性引起,也可由剂量非依赖性的特异反应引起。非甾体抗炎药是DILI的主要原因,布洛芬是最常用和最安全的非甾体抗炎药之一,关于其诱发肝衰竭的报道较少。Casabona-Frances S等报道了一例布洛芬诱发的药物超敏反应综合征引起的急性肝衰竭[1]。研究者发现c-Jun N末端激酶2(JNK2)在布洛芬诱导的急性肝损伤中可以起到保护作用[2]。甲硝唑是一种硝基咪唑类抗菌药物,关于其肝毒性及诱发的肝衰竭等也少有报道。2002年Bjornsson E等报道了一例中年妇女在2年前服用甲硝唑后出现的急性爆发性肝衰竭[3]。2013年Kancherla等[4]报道了一例极其罕见的甲硝唑诱导迟发性过敏性肝细胞性肝损伤的病例,很难与自身免疫性肝炎相鉴别。科凯恩综合征患者服用甲硝唑诱发的肝衰竭病死率较高[5]。王维娜等报道了一例甲硝唑引发的重度肝损伤[6]。研究发现,饮酒与急性肝损伤、肝衰竭的严重程度有关。该患者既往无肝脏疾病史,平素无饮酒史,然于入院20 d前饮白酒约80 mL,入院17 d前口服布洛芬、甲硝唑2 d,故其肝衰竭的诱发因素不排除酒精因素所引起。

急性肝衰竭是一种罕见的危及生命的疾病,病死率高,表现为肝性脑病、黄疸、凝血功能障碍和免疫系统失衡。肝移植是急性肝衰竭“理想”的治疗方法,然而,因供体肝脏的稀缺,广泛应用于临床仍无法实现。基于胆红素吸附疗法,DPMAS由两种吸附剂组合而成,包括广谱吸附柱(HA330-Ⅱ)和胆红素特异性吸附剂(BS330)。研究表明,在慢加急性肝衰竭患者中,与DPMAS相比,血浆置换可以更有效地降低胆红素,但伴随着更高的白蛋白丢失。DPMAS联合血浆置换可快速去除急性肝衰竭患者血液中的胆红素和氨,补充血液中的必需物质[7]。目前针对DPMAS在急性肝衰竭中的应用研究较少,我们首次报道了DPMAS联合血浆置换在药物诱导急性肝衰竭中的疗效,然而,仍需要更多的临床试验来验证该方案的长期疗效。

因此,临床上应用甲硝唑、布洛芬的过程中,医务人员、患者和家属都应该高度重视其罕见的肝损伤甚至肝衰竭的发生。肝衰竭进展快,应用血浆置换治疗后效果可能欠佳,临床上应迅速调整了人工肝的治疗方案,在积极进行内科支持治疗的同时,将人工肝治疗模式从单纯血浆置换变更为DPMAS联合血浆置换治疗,可能会取得更为显著的临床疗效,改善患者预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。