孙志强，姜成毅，陈健

1.吉林省肿瘤医院综合外科，吉林 长春 130000；2.吉林省肿瘤医院介入科，吉林 长春 130000

原发性肝癌是指源于肝脏细胞或者肝内胆管上皮细胞部位的恶性肿瘤，是临床发病率、病死率较高的恶性肿瘤之一[1]，其临床发病机制复杂，多与家族遗传、长期酗酒、摄入霉变食物、病毒性肝炎等因素关联密切[2]，发病人群常见于40 岁以上的中老年男性。该病在发病初期症状相对隐匿，无典型临床特征，容易受到患者忽视，错失最佳治疗时机。随着癌变细胞持续迁延发展，逐渐表现为乏力消瘦、肝区疼痛、恶心、腹胀、发热等症状，对患者生活质量和生命安全造成严重威胁[3]。针对中晚期肝癌患者，肝动脉化疗栓塞治疗为其常规治疗手段，可对肝脏肿瘤生长产生抑制作用，但栓塞治疗不够彻底，容易发生癌转移现象，难以达到预期治疗效果，如何寻求更为高效的癌靶向药物治疗对控制疾病进展具有关键作用。随着恶性肿瘤药物研究的不断深入，阿帕替尼作为新型靶向药物自问世以来，逐渐被应用于多种肿瘤临床治疗中。为探究阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床应用效果，方便选取2022 年1 月—2023 年4 月吉林省肿瘤医院收治的中晚期肝癌患者82 例为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取本院收治的中晚期肝癌患者82 例为研究对象，按照随机数表法分为观察组与对照组，每组41 例。对照组中男23 例，女18 例；年龄42～67岁，平均（51.56±5.72）岁；肝癌分期为Ⅲ期20 例、Ⅳ期21 例；Child-Pugh 分级分别为A 级19 例、B 级22例。观察组中男24 例，女17 例；年龄41～66 岁，平均（51.83±5.57）岁；肝癌分期为Ⅲ期17 例、Ⅳ期24例；Child-Pugh 分级分别为A 级16 例、B 级25 例。本研究在本院医学伦理委员会准许监督下执行。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经病理穿刺符合中晚期肝癌临床诊断标准[4]；②患者与家属知悉并且认可加入本次研究，已签订研究知情同意书；③患者病历资料齐备。排除标准：①病情不稳定，预估生存者不足3个月者；②感染或畸形者；③肝动脉化疗栓塞治疗不耐受者；④严重凝血功能障碍者；⑤癌细胞远处转移者；⑥6 个月内采用其他方式治疗者。

1.3 方法

对照组采用肝动脉化疗栓塞治疗。取平卧体位，对穿刺点采用2%盐酸利多卡因（国药准字H11020558；规格：2 mL∶40 mg×10 支）进行局部麻醉，待麻醉起效后，选择改良Selding 穿刺法，经右股动脉穿刺，插入5F 导管鞘，注射盐水避免血栓形成，导丝引至导管，实施肝脏动脉造影，经由微导管灌注盐酸表柔比星化疗药物，注入栓塞碘化油3～5 mL，至肿瘤供血动脉血流中断，毛细血管门静脉明显显现。治疗中严密留意患者反应和生命体征变化，术后给予抑酸、止吐、补液。

观察组在对照组基础上联合阿帕替尼治疗。在肝动脉化疗栓塞治疗方式同对照组后4 d 给予阿帕替尼治疗，口服阿帕替尼片（国药准字H20140103；规格：0.25 g），首次服用0.5 g，1 次/d。之后结合患者耐受度随时调整用药剂量，若患者耐受度较差，可减少至0.25 g/次，1 次/d，反应剧烈者停药观察，停药时间不得超过1 个月，待无不良反应后继续用药，注意在肝动脉化疗栓塞治疗前4 d停药，两组均治疗90 d。

1.4 观察指标

对比两组临床治疗效果、肿瘤标志物水平和不良反应情况。（1）临床治疗效果主要分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展4 项，每项评价标准如下：①完全缓解：经相关影像学检查未见病灶动脉期增强显影；②部分缓解：影像学检查病灶动脉期增强显影无强化，病灶直径总和减少超过＞30%；③稳定：病灶组织增强显影直径总和有所减少或增加，但未达到部分缓解或进展所述标准；④进展：经影像学检查病灶组织增强显影直径和增加＞20%，或者有其他新病灶出现。治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）分别在干预前和干预后3 个月检测两组患者血清肿瘤标志物水平，指标主要包括甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），采集患者空腹静脉血作为检验标本，采用化学发光法检测患者CEA、AFP 指标水平，采用酶联免疫吸附法检测患者VEGF 指标水平。（3）比较两组不良反应发生情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以例数（n）和率表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果对比

观察组患者治疗有效率为92.68%高于对照组的73.17%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床治疗效果对比

2.2 两组患者肿瘤标志物水平对比

治疗前，两组血清AFP、CEA、VEGF 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组AFP、CEA、VEGF 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比()

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比()

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2.3 两组患者不良反应发生率对比

两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率对比

3 讨论

原发性肝癌在全世界范围内发病比重较高，在国内肿瘤病死率位居第三，是危及民众生命安全的严重疾病之一[5-13]，给社会、家庭带来沉重负担。原发性肝癌病理类型多样，其中肝细胞癌约占90%，占据绝对主导地位。对于早期肝癌，手术切除病灶癌细胞可取得较为理想的治疗效果[10-13]。肝动脉化疗栓塞为一种微创治疗手段，具有创伤较小、对机体损伤轻、可多次反复治疗、不良反应较低等优势[14]。但长期临床实践发现，肿瘤细胞血液供应途径相对充足，肝动脉、门静脉都可为其提供血液来源，单一应用肝动脉化疗栓塞治疗不能完全阻断其供血，因此治疗方法具有较强的局限性，不乏多数患者治疗后仍存在癌灶复发或远端转移可能性，需多次反复治疗。选择更为有效的靶向干预药物，抑制肝癌细胞增殖，是临床亟待解决的重点难题。

随着我国医药研发水平的不断发展进步，由我国自主研制并生成出来的阿帕替尼药物广泛应用于被临床中晚期肝癌患者的治疗中，为中晚期肝癌患者带来新的希望，使越来越多中晚期肝癌患者从中受益。甲磺酸阿帕替尼是一种血管新抑制剂，为小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有高竞争性和高选择性，可结合VEGFR-2 胞内酪氨酸ATP 结合位点，对VEGF-VEGFR-2 细胞下游信号传导通路起到阻滞作用，对肿瘤组织心血管生成进行有效抑制，还可以抑制Ret 等激酶活性，发挥其显著的抗肿瘤功效。值得注意的是，在使用甲磺酸阿帕替尼治疗时，必须在医师指导下服用，严格把控用药剂量，以保证发挥最大药物效果。同时在用药期间，注意观察患者是否出现腹泻、高血压、蛋白尿等不良反应情况，对于药物耐受性较差的患者应及时停药，待不良反应消失后再继续用药，对于不良反应轻微患者，可继续服药观察，留意异常情况发生。阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌，可弥补单一使用肝动脉化疗栓塞治疗的缺陷，起到优势互补，协同发挥药物的作用，有效诱导细胞凋亡，调节血清肝脏肿瘤因子标志物水平，如AFP、CEA、VEGF 等，促进患者肝脏功能恢复，减少药物不良反应。本次研究结果显示观察组患者有效率为92.68% 高于对照组的73.17%（P＜0.05），与赵振梁[15]的研究结果观察组疾病治疗有效率85.24%，对照组为70.66%一致。

综上所述，阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的中远期疗效值得肯定，安全性较高，为临床中晚期肝癌治疗带来新展望，临床推广借鉴价值显著。