龙存林 张敏娟＊ 陈岳蓉 张宏涛 赵志杰 张新翊 雷迪

1 青海省药品检验检测院 （青海 西宁 810016）

2 国家药品监督管理局中药（藏药）质量控制重点实验室 （青海 西宁 810016）

3 青海省中藏药现代化研究重点实验室 （青海 西宁 810016）

内容提要： 介绍了2022年青海省贴敷类医疗器械中非法添加化学药物的抽检情况，采用了高效液相色谱法和高分辨液质联用法对14批次贴敷类医疗器械中非法添加化学药物进行含量测定，检测出非法添加化学药物4批次，其中检出水杨酸甲酯2批次、盐酸麻黄碱2批次。表明贴敷类医疗器械中存在非法添加化学药物的情况，给用械安全带来较大危害。文章结合上述问题为保障贴敷类医疗器械的使用安全提出了相关建议。

贴敷类医疗器械产品主要指液体膏状敷料、热敷贴、远红外治疗贴、静磁场治疗器具、创面敷贴、疤痕修复材料、眼贴、凝胶、创口贴、水胶体敷料、纤维敷料、泡沫敷料、含壳聚糖敷料、口腔溃疡及组织创面愈合治疗辅助材料、医用黏合剂等[1]。主要通过物理升温、物理退热、穴位压力刺激等原理治疗人体疾病。

根据国家药监局《关于发布第一类医疗器械产品目录的公告》（2021年第158号）文件，2022年1月1日起，对用于物理降温的贴敷类产品，按照第一类医疗器械进行备案；对用于完整皮肤，缓解扭伤、碰撞等引起的疼痛、肿胀等贴敷类产品，按照第二类医疗器械管理；此两类贴敷类产品均规定不得含有中药、化学药物、生物制品、消毒和抗菌成分、天然植物及其提取物等发挥药理学、免疫学、代谢作用的成分或者可被人体吸收的成分[2]。近几年，国家药监局对贴敷类医疗器械的注册和监管高度重视，相继发布了《开展医疗器械质量安全风险隐患排查治理工作的通知》药监综械管函[2021]181号、《关于发布贴敷类医疗器械中17种化学药物识别及含量测定补充检验方法的公告》（2022年第12号）等文件。青海省药监局积极响应，并要求2022年对青海省生产企业的贴敷类医疗器械中是否添加化学药物进行了重点抽检，主要对冷敷贴、止痛贴、利眠贴等14批次产品进行了检测。

2021版《医疗器械监督管理条例》（2021年国务院令第739号）第七十六条规定：对可能存在有害物质或者擅自改变医疗器械设计、原材料和生产工艺并存在安全隐患的医疗器械，按照医疗器械国家标准、行业标准规定的检验项目和检验方法无法检验的，医疗器械检验机构可以使用国务院药品监督管理部门批准的补充检验项目和检验方法进行检验；使用补充检验项目、检验方法得出的检验结论，可以作为负责药品监督管理的部门认定医疗器械质量的依据[3]。添加化学药物的检测方法，参照山东省医疗器械和药品包装检验研究院、深圳市药品检验研究院和安徽省食品药品检验研究院编制的《贴敷类医疗器械中17种化学药物识别及含量测定补充检验方法》。

1.检品信息

14批次贴敷类医疗器械检品中（见表1），青海省生产企业7家共12批次，经营企业2家共2批次（生产企业分别为吉林和湖北），覆盖了市场上最常见贴敷类医疗器械。按照医疗器械风险程度管理分类，Ⅰ类医疗器械8批次、Ⅱ类医疗器械6批次。检品依次编号为1～14，1～12号为青海省生产产品、13号为吉林省生产产品、14号为湖北省生产产品。

表1 .检品信息

2.检测方法

参照《贴敷类医疗器械中17种化学药物识别及含量测定补充检验方法》进行检测，本方法采用高效液相色谱法进行初筛，高分辨液质联用法进行验证，验证后的阳性样品采用高效液相色谱法进行含量测定，结果判定标准为供试液中不得检出化学药物成分（氨基比林、甲氧苄啶、对乙酰氨基酚、泼尼松、氢化可的松、地塞米松、水杨酸甲酯、醋酸泼尼松、醋酸可的松、酮洛芬、萘普生、醋酸地塞米松、保泰松、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸钠）[4,5]。药物信息及灵敏度要求见表2。

表2 .药物信息及灵敏度要求

2.1 供试液制备

取样品1贴，撕开不粘层，展开，贴在定量滤纸上，用剪刀裁去多余滤纸，然后将检品剪成0.5cm×0.5cm的小片，置于150mL烧瓶中，加入甲醇适量将检品完全浸没，70°C回流2次，2h/次。将浸提液转移至100mL容量瓶中，用少量甲醇洗涤检品3次，合并洗涤液至容量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀。取上述溶液经0.2μm微孔滤膜过滤后作为供试液，必要时可进行适当倍数的稀释。

2.2 高效液相色谱法

仪器：高效液相色谱仪，配有二极管阵列检测器；甲醇：色谱纯，CAS#67-56-1；乙腈：色谱纯，CAS#75-05-8；磷酸：分析纯，CAS#7664-38-2；分别取药物对照品各约10mg，精密称定，置10mL棕色容量瓶中，加入甲醇溶解后定容，摇匀，配制成浓度为1mg/mL的药物对照品储备溶液。色谱柱：XBridge BEH Shield RP18 2.5μm 4.6mm×150mm，或其他等效色谱柱。柱温：35°C，样品室温度：10°C；流速：1mL/min；检测波长：220nm，扫描范围：190～400nm；进样量：10μL。流动相：A（pH3.0的磷酸水溶液）B（甲醇:乙腈1:1）。

2.3 高分辨液质联用法

仪器：高分辨液质联用仪；甲醇：质谱纯，CAS#67-56-1；乙酸铵：质谱纯，CAS#631-61-8；分别药物对照品储备溶液各0.1mL于10mL容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成浓度为10mg/L的混合对照溶液。

色谱条件。色谱柱：Hypersil Gold 100mm×2.1mm 1.9μm。柱温：40°C，样品室温度：10°C；流速：0.2mL/min；检测波长：220nm；进样量：2μL。流动相：A（10mmol/L乙酸铵的水溶液）B（甲醇）。

质谱条件。仪器型号：Themo Q-Exactive Focus型高分辨液质联用仪。离子源：ESI扫描模式：正负切换；鞘气：30arb辅助气：8arb吹扫气：0arb；电喷雾电压：3.0kV；毛细管温度：320°C；传输透镜电压：55.0%；辅助气加热温度：300°C。

3.检测结果

3.1 定性结果

14批次贴敷类医疗器械检品中，检出非法添加化学药物4批次，青海省生产企业产品11号和12号均检出不在17种化学药物之内的盐酸麻黄碱（范围扩展），吉林省生产企业产品13号和湖北省生产企业14号均检出水杨酸甲酯[6,7]。依据检测判定标准“供试液中不得检出药物成分”要求，合格检品10批次，不合格检品4批次，不合格率为28.6%。不合格产品涉及青海省生产企业2家，湖北省生产企业1家，吉林省生产企业1家，不考虑2家省外企业，青海省内生产企业贴敷类医疗器械中非法添加化学药物占比为16.7%。

3.2 定量结果

14批次贴敷类医疗器械检品中，11号添加盐酸麻黄碱含量为19.5mg/贴、12号添加盐酸麻黄碱含量为2.5mg/贴，13号添加水杨酸甲酯含量为19.5mg/贴，14号添加水杨酸甲酯含量为16.4mg/贴。除12号检品盐酸麻黄碱含量2.5mg/贴，其余3批检品添加化学药物含量均超过10mg/贴。不合格检品化学药物含量见表3。

表3 .不合格检品化学药物含量(mg/贴)

4.分析及建议

4.1 分析

4.1.1 生产企业追求最大利益。非法添加化学药物成分以后，与市场上同类产品相比，立见成效，可以迅速占领市场[8]。非法添加化学药物成分可能造成使用者健康损害及社会危害，如水杨酸甲酯对皮肤有刺激作用，使用后偶尔会出现皮肤灼烧感等刺激或皮疹、瘙痒等过敏反应[9]；添加盐酸麻黄碱过量时容易引起精神兴奋、失眠、震颤等症状，还可能被犯罪分子大量购买用于提炼、制造毒品[10]。

4.1.2 法律法规学习认识不足。生产企业管理人员和质量人员法律意识淡薄，没有及时跟进国家相关规定和制度，没有自觉执行相关法律法规中的规定，对产品没有进行有效跟踪和实时管理，忽视了产品存在的问题。2022年1月1日起，企业必须执行《关于发布第一类医疗器械产品目录的公告》（2021年第158号）文件，严格按照第一类和第二类管理的敷贴类医疗器械进行备案和注册。

4.1.3 生产车间清场不够彻底。清场是医疗器械生产与质量管理的一项重要内容，车间员工不注重生产环节细节，生产前后清场不彻底，对一些生产设备的死角没有清理干净，一些残留物可能导致生产出来的产品不合格，另一方面容易导致不同产品之间的交叉污染。企业对各生产环节可能出现的潜在风险没有进行评估，不能有效地将质量控制点引入生产过程，没有制定明确、具体、可操作性强的质量风险管理计划，企业必须建立严格的质量体系去控制此类产品生产过程中可能出现的风险。

4.1.4 检验检测标准不够完善。针对检验贴敷类医疗器械中非法添加化学药物的国家标准、行业标准建立并不完善，注册产品标准缺少非法添加化学药物的检验方法，现有检测方法局限于高效液相色谱法和高分辨液质联用法，而大部分检验检测机构和企业缺少先进的高分辨液质联用仪，检测方法无法大范围推广和应用[11]。

4.2 建议

此次分析抽检产品覆盖了青海省所有贴敷类医疗器械生产企业，存在非法添加化学药物的情况，问题比较突出。根据国家药监局《关于开展2023年国家医疗器械质量抽查检验工作的通知》药监综械管（2023）5号文件，国家药监局首次将“贴敷类医疗器械中17种化学药物识别及含量测定”列入2023年国家医疗器械监督抽检任务，标志着贴敷类医疗器械的监管将更加严格和科学。建议：①加强贴敷类医疗器械非法添加化学药物专项整治，对潜在风险明确风险处置规则，加大对违法违规企业的处罚力度；②加大对生产企业相关人员的法律法规的宣传力度，重点宣贯新版《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等，从思想上筑牢安全生产观，规范医疗器械生产活动；③组织专项科研，支持鼓励检验检测机构、科研院所完善检验贴敷类医疗器械非法添加化学药物的国家标准、行业标准、补充检验方法；④完善检验检测设备配置，满足贴敷类医疗器械非法添加化学药物检验检测的新方法新标准新要求，满足国家级和省级医疗器械监督抽检需求。