陈虹蓁 赖锦坝 吴林蔚 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 基于现行相关法规、标准、指导原则的要求，从注册审评的角度出发，对空氧混合器产品的注册情况、综述资料、研究资料、产品技术要求、产品说明书等方面进行要点分析，以期对该类产品注册申请人及审评相关人员有所帮助。

空氧混合器产品通常由主机（包括气体压力平衡处理模块、气体比例分配控制模块、气体差压或缺压报警模块）、出气口、氧气进气口、空气进气口、氧气浓度调节装置、流量输出调节装置、医用低压软管组件等组成，用于对输入的氧气和空气按照设定浓度进行混合，对输出的空氧混合气体的氧浓度和流量进行调节和控制。该类产品可把患者吸入的氧气浓度降到安全值范围内，而且满足临床治疗的需要（非传统纯氧吸入治疗方式），与此同时还可避免因纯氧吸入导致的副作用。空氧混合器主要应用于新生儿急救领域，降低了因吸入纯氧导致新生儿氧中毒、慢性肺支气管纤维化、早产儿视网膜症的发生，并可避免有创通气带来的损伤及并发症的出现，在临床使用中得到了广泛使用。受新型冠状病毒肺炎疫情影响，体外膜氧合器应用需求攀升，空氧混合器作为体外膜氧合器辅助设备，市场需求随之增长。但目前生产该类产品的企业在全国比较分散，企业素质也参差不齐，在二类医疗器械注册申报中，对法规的理解不够深入，导致存在很多共性、常见问题。本文将基于现行相关法规、标准、指导原则的要求，从注册审评的角度出发，对空氧混合器产品的注册情况、综述资料、研究资料、产品技术要求、产品说明书等方面进行要点分析，以期对该类产品注册申请人及审评相关人员有所帮助。

1.注册情况汇总及分析

经查询国家药品监督管理局官网数据，目前这类医疗器械在我国获批的注册证情况见表1。

表1 .空氧混合器在我国已获批的情况统计

从表2注册信息的统计分析可见，国产获证产品的数量多于进口产品，国产注册证数量是进口注册证数量的4倍以上，由此可见，国产产品在我国的市场应用更加广泛，我国对这类产品的临床需求较大。当然，注册证获批情况并不能代表全部的市场情况，其仅仅体现的是市场应用和临床需求的某个方面。

表2 .空氧混合器进口产品与国产产品获批数量统计(个)

2.综述资料

2.1 管理类别和分类编码

产品按第二类医疗器械管理，分类编码为08-07-02。

2.2 注册单元划分

应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》[1]的要求，以产品的技术原理、结构组成、性能要求和预期用途为划分依据。

机械式空氧混合器和电控式空氧混合器，技术原理、性能要求差别较大，应划分为不同注册单元。

气路设计不同的空氧混合器，应划分为不同注册单元。

2.3 结构组成

这类产品的结构组成特点在本文第一段已介绍，这里不再详述。

不同生产企业的产品，在结构上存在一定差异，可以与本部分描述不完全一致，组成部分的名称也不限于文中描述。

2.4 组成单元结构/功能描述

根据产品实际情况，描述产品主要功能、各组成部件的功能以及区别于同类产品的特征。①描述产品的结构组成。提供产品主机、附件的实物图、图示和连接示意图，结合实物图、图示和连接示意图，对产品的结构组成进行详尽描述。描述的内容包括主机和附件的结构、尺寸、材料、重量等。②结合用户界面，对产品的功能、性能和临床使用流程进行描述。③提供产品的气路原理图，气路原理图应能体现各个关键部件。结合气路原理图，详细说明氧浓度、流量的控制（如有）、监测（如有）和报警原理。

2.5 产品的适用范围

适用范围：用于对输入的医用氧和空气按照设定浓度进行混合，对空氧混合气体的氧浓度和流量调节和控制。

适用人群：视产品设计，可以用于成人、儿童、婴儿等。

适用环境：仅限于专业医疗机构使用。

2.6 常见患者伤害和不良反应

①少数患者可能会出现鼻出血、气流过冲、黏膜干燥、耳鸣、轻度氧中毒等不适。②在儿科应用中，建议考虑配备气道压力监测功能及报警，以保证患儿的安全。

3.产品的研究要求

3.1 产品性能研究

产品的一般性能建议参照YY/T 0893及产品自身特点进行制定。若产品结构特征、预期用途、使用方式等与YY/T 0893标准的适用范围不一致的，申请人应提供不适用条款的说明，并提供相关证明资料，且能证明产品的相关风险得到了有效控制。

3.1.1 氧浓度控制、监测研究

氧浓度调节范围和控制的准确度是设备的两个重要指标，主要取决于氧浓度的调节。氧浓度的调节和响应时间与调节的方式有关，如可通过气体比例分配控制模块调节。

申请人应针对氧浓度的调节能力开展研究，提交相应的研究资料，包括验证方法和验证报告。

若具有氧浓度监测功能，应针对监测能力开展研究，提交相应的研究资料，包括验证方法和验证报告。

3.1.2 流量性能研究设备的流量范围和准确度是重要指标。申请人应对输出流量范围和准确度加以说明，并给出可实施的验证方法。

3.1.3 报警性能研究

如果具备报警功能，提交报警性能研究资料。

3.1.4 危险的防护研究

富氧防火研究等。

3.1.5 材料性能研究

需根据YY/T 0882考虑气体兼容性，提交关于材料性能的研究资料。

3.2 生物相容性评价研究

应针对产品与患者直接或间接接触部分的生物相容性进行评价，例如气体通路等。应详述具体与人体直接或间接接触的各部件及其材料；生物学试验至少应包括黏膜/皮肤刺激（根据与人体接触部位性质选择）、致敏、细胞毒性试验；其中，按照GB/T 16886.12-2017的要求，采用浸提法试验时，刺激性和致敏试验应使用极性和非极性两种浸提液。

生物相容性评价可以根据YY/T 1778.1开展。

3.3 清洁、消毒研究

产品外表面和内部气体通路有可能被体液或呼出气体中的微生物污染，提供产品的清洁和消毒研究资料。

3.4 稳定性研究

可参考《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》[2]要求，提交产品使用期限的研究资料。

应提交产品的包装及包装完整性提供研究资料。应参照GB/T 14710提交产品环境试验的研究资料。注册申请人应结合声称的储运条件开展包装和环境试验研究，并论述研究设置的合理性。应在申请人所声称的储运条件下进行性能测试，证明运输和环境测试后产品能够保持其完整性和功能性。

3.5 软件研究（如适用）

产品软件通常是软件组件，按《医疗器械软件注册审查指导原则》[3]中关于软件组件的相关要求提供相关软件研究资料。产品软件失效可能对患者产生不严重的伤害，软件组件安全性级别归为中等。

适用时，应按照《医疗器械网络安全注册审查指导原则》[4]的要求，提交网络安全相关研究资料。

3.6 其他涉及的研究

若产品带湿化功能，应提供气体湿化能力研究资料，参考《医用呼吸道湿化器注册审评指导原则》（制定中）。

若产品结构组成包括其他附件，应制定相关的性能要求并提供性能研究资料。

产品具有新技术特性时，应提交相关研究资料，以证明产品的安全性和有效性。

3.7 其他资料

空氧混合器属于列入《免于临床评价医疗器械目录》[5]中的产品，应按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》[6]，从基本原理、结构组成、性能要求、预期用途等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与目录内已获准境内注册医疗器械应具有基本等同性。对比评价时，存在差异的，还应就差异部分对产品安全有效性的影响进行分析研究，并提交支持性材料。

4.临床评价资料

该产品属《免于临床评价医疗器械目录》内产品，申请人无需提交临床评价资料。若无法证明申报产品与目录内所述的产品具有基本等同性，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》[6]提交临床评价资料。

5.产品技术要求

应按《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[7]的要求编制，各部分具体要求如下。

5.1 产品型号规格及其划分说明

产品可按结构组成、技术参数、预期用途等划分为不同型号和规格。

若有产品有多个型号，应提供型号间的主要差异对比表。

5.2 一般性能

产品性能指标不低于YY/T 0893等国行标适用条款的要求。若有不适用的条款，注册申请人应在申报资料性能研究中说明理由，并提供充分证据证明相关的风险得到有效的控制。若标准更新，制造商应引用当下现行标准。制造商要求若高于标准可按制造商要求执行。若产品具有其他部件或功能，应符合相应国家标准和行业标准要求。

产品性能要求包括但不限于：外观与结构、流量调节范围及准确度、氧浓度调节范围及准确度、接头、报警功能、噪音。

外观与结构：表面应平整光洁，色泽均匀，不得有明显的锋棱和划痕，金属件不得锈蚀和其他机械损伤，各种文字和标志应清晰、准确、牢固，调节旋钮操作应灵活、无阻滞，紧固件应无松动。

氧浓度调节范围：21%～100%（体积分数）；准确度：设定值的±5%（体积分数）。注：参考境内已注册同类产品的性能指标要求。

流量范围：可根据产品具体情况确定；准确度：不同流量范围下应规定对应的准确度。

软管接头：应符合YY/T 1040.1接头要求。

报警功能：应明确报警状态、报警方式。

工作噪声：明确产品正常工作噪声。

5.3 安全要求

产品应符合YY/T 0893标准的要求。

如果空氧混合器具有电动元件（如气源故障报警器），还应符合GB 9706.1、YY 9706.102、YY 9706.108 标准的要求。

5.4 软件功能（如适用）

应符合《医疗器械软件注册审查指导原则》中第九章注册申报资料补充说明中关于产品技术要求性能指标的建议内容。

5.5 其他

①若产品组成中含鼻氧管、呼吸管路、湿化器、流量计、医用低压软管组件等附件，应制定相应的物理和化学性能、无菌或微生物限度（如涉及）等要求。考虑已有的附件标准和注册审查指导原则，如YY/T 1543、《鼻氧管注册技术审查指导原则》、YY 0461、YY 9706.274、YY 0799、《医用呼吸道湿化器注册审评指导原则》（制定中）等。②产品至少应具备单一气源故障报警和压差报警。③产品若具有其他特定功能，应制定相应要求。不同的空氧混合器产品其参数根据设计要求会有所区别。本文仅列出此类产品可能涉及的重要性能参数，申请人可根据自身产品的技术特点制定性能指标的具体要求。

6.产品说明书、标签要求

应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》[8]（国家食品药品监督管理总局令第6号）和GB 9706.1、YY 9706.102、YY/T 0893以及其他适用标准中关于说明书和标签的相关要求。

同时关注以下内容：①应明确该设备在经过培训的医务人员指导下使用。②应明确设备的使用环境并应告知不在规定的环境条件下使用可能导致的风险。例如，环境温度要求、电源要求等；适用的海拔高度、是否适合在富氧环境使用等。③若不可在具有易燃气体、富氧环境中使用，应警告设备距离易燃气体或氧源至少1m。④应明确设备不可在没有气源的情况下使用。⑤配合其他设备使用时，明确产品的适应证、禁忌证和使用限制。⑥气源要求：医用气体管道系统、气瓶等，气源压力、气源流量。⑦在产品上清晰标记警告：不要阻塞报警口。⑧警告信息：YY/T 0893的20的适用内容。⑨若含有过滤装置，应明确维护要求及更换周期。⑩应明确输出气体的压力和流量特性。⑪应明确给出设备以及附件的清洁或消毒方法（包括首次使用和重复使用时）及必要的处理、清洗周期、更换周期、更换说明、最大可重复清洗/消毒的次数以及不能再使用的判定标准。⑫应明确软件（如适用）的功能、使用限制、输入输出数据类型、必备软硬件、最大并发数、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等信息，明确软件发布版本。⑬气路原理图。

7.小结

空氧混合器最早2015年有进口注册证，近年来，该产品在我国的应用逐渐增多，境内生产商也逐渐增多。随着临床应用的认可及产品技术的成熟，预计会有越来越多的产品进行注册申报。本文基于现行相关法规、标准、指导原则的要求，就空氧混合器产品注册审评中重点关注的几个方面进行分析研究，希望为企业申报注册前提供参考，同时为相关审评人员提供审评参考。