程少波

济南北城医院检验科，山东济南 250031

当前，世界卫生组织对于糖尿病的诊断和管理进行了指导，但并未提到2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）患者胰岛素抵抗与脂代谢及脂联素的相关性[1]。冠心病是中老年人的常见病、多发病，而胰岛素抵抗、血脂代谢异常和高脂联素水平也被认为是心血管疾病的风险因素之一，在发病率与病死率方面，T2DM合并冠心病患者均存在较高的比重。本文于中国知网、万方等中文数据库及PubMed、Embase等外文数据库中进行检索，主要纳入涉及老年T2DM合并冠心病患者胰岛素抵抗与脂代谢及脂联素的相关性的研究文献。

1 胰岛素抵抗与老年T2DM合并冠心病的关系

1.1 胰岛素抵抗的概念和机制

胰岛素抵抗（resistance, IR）是T2DM的主要病理基础，指人体对胰岛素反应降低的状况，即相同剂量的胰岛素所引发的生理效应会降低[2]。正常情况下胰岛素会促进细胞摄取血液中的葡萄糖，从而维持血糖水平在正常范围内。当发生IR时，细胞摄取血糖的能力下降，导致血糖浓度升高，同时也会导致胰岛素的分泌增加，此时IR和胰岛素分泌异常同时存在。

胰岛素需与靶组织细胞膜上的受体结合，其受体底物的磷酸化被激活，使相关的信号得以向下传导，而胰岛素与受体结合障碍及胰岛素信号转导异常时，便会产生IR现象。IR的病因复杂、影响因素多，机体存在多组织、多层次、多环节整体调节失调，至今其发病机制尚未阐明，当前各项研究中提出的主要机制包括[3]：①细胞受体异常。靶组织细胞膜上胰岛素受体自身的结构、功能、数量等异常会导致胰岛素无法有效地结合，从而降低细胞摄取血糖的能力。②胰岛素信号通路异常。胰岛素信号通路是由一系列酶和蛋白质组成的复杂网络，当这些蛋白质和酶的表达或功能异常时，会导致磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）Cap-Cb1通路中某个环节出现异常影响细胞对胰岛素的反应，发生IR现象。③炎症反应。炎症反应会干扰正常的胰岛素信号通路，从而加剧IR的程度。

1.2 老年T2DM合并冠心病的发病机制

老年T2DM是指发生在60岁以上的人群中的T2DM。与一般的T2DM相比，老年T2DM合并冠心病的风险更高。当前其发病机制尚未明确，有研究表明其主要发病机制包括以下几方面[4]：①IR。老年人由于生理特点，易出现IR的情况，这种情况导致细胞对胰岛素反应降低，胰岛素的生理作用变弱，从而引起高血糖。②脂代谢紊乱。老年T2DM患者常伴有脂代谢紊乱，致使冠状动脉粥样硬化的发生，增加冠心病发病概率。③炎症反应。老年人的免疫功能下降，容易出现炎症反应，炎症因子与冠心病的发生密切相关。④血管内皮功能障碍。老年人的血管内皮功能往往较差，导致血管张力异常，血压升高，血管损伤增加，这都是冠心病的诱因。⑤高血压。老年人中高血压患病率较高，而高血压是导致冠心病的主要因素之一。

老年T2DM合并冠心病的发病机制是一个复杂的过程，IR、脂代谢紊乱、炎症反应、血管内皮功能障碍和高血压等多种因素都与其相关。

1.3 IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影响

IR是导致高血糖的主要原因之一，糖代谢紊乱则进一步加重IR，形成恶性循环。同时，IR状况下的高胰岛素血症会导致心脏负荷增加，引起心肌损伤，导致动脉内皮细胞功能异常，增加动脉粥样硬化的风险并促进冠心病的发生。IR被视作T2DM与冠心病的重要相关因素，胰岛β细胞功能受损及胰岛素特性的改变是血脂异常、高血压以及动脉粥样硬化等代谢综合征发生的基础。老年T2DM患者冠心病、心绞痛、心肌梗死等疾病发生率相较于无糖尿病患者更高，糖尿病患者冠心病患病率可达到非糖尿病患者的2～3倍[5]。

IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影响是非常重要的。IR是老年T2DM和冠心病共同存在的基础和重要机制之一，两者相互促进、相互加剧，形成恶性循环。

2 脂代谢与老年T2DM合并冠心病的关系

2.1 脂代谢的概念和机制

脂代谢是人体内脂质物质的合成、转运和分解等过程，是人体代谢过程中非常重要的部分。脂类主要包括三酰甘油、胆固醇、磷脂等，脂代谢的机制可以分为脂质吸收、合成、分解、转运。人体通过进食摄取脂类食物，其中包括大量的三酰甘油和胆固醇等，这些脂质需要被消化和吸收到人体内。在肝脏细胞和部分肠道黏膜细胞中，葡萄糖和氨基酸等物质可以通过一系列的反应，被合成成为新的脂质物质。在体内的脂类物质中，三酰甘油可以被水解成为游离脂肪酸，并进入能量代谢，胆固醇则需要通过胆固醇转运蛋白移到相应的细胞，并参与胆汁酸、激素和维生素D等物质的合成。在体内，大部分脂质与低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）等载脂蛋白一起转运，这些载脂蛋白运载脂质在不同的组织器官中运输，并协助其进行合成或分解等生物学过程。

总之，脂代谢涉及多个方面的机制，包括脂质吸收、脂质合成、脂质分解以及脂质转运等，这些机制的正常运作对于人体健康非常重要[6]。如果脂代谢出现问题，将导致一系列代谢性疾病的发生，如高脂血症、动脉粥样硬化和脑梗死等。

2.2 老年T2DM合并冠心病中脂代谢异常的表现和影响

有研究表明T2DM患者多数存在脂代谢异常的症状[7-8]。低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）升高为最为常见的表现之一，LDL-C是人体内胆固醇的主要载体，也是致病风险最高的血脂之一。在老年糖尿病合并冠心病的患者中，由于IR等原因，导致LDL-C的合成和清除受到影响，致使LDL-C明显升高。同时，老年糖尿病和冠心病的发生与高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C）水平降低有关。HDL-C具有抗动脉粥样硬化的功效。值得注意的是，老年T2DM合并冠心病患者由于IR和其他因素的影响，导致HDL-C的合成降低、清除受阻、失活等，HDL-C在人体的含量大幅降低。在老年T2DM合并冠心病的患者中，由于存在IR和三酰甘油合成酶的活性增高等，致使三酰甘油合成和释放增多，从而使其在人体内水平升持续高。

脂代谢异常对老年T2DM合并冠心病患者的影响主要包括以下方面[9]：脂代谢异常会增加心脏疾病的发生风险，如心肌梗死、猝死等。特别是LDLC升高、HDL-C降低的患者，心血管疾病发生率更高。同时，脂代谢异常会导致血管内膜发生炎症反应、胆固醇斑块形成等，加速动脉粥样硬化的发展进程，从而加重冠心病患者的病情，在一项研究中对患者的冠状动脉进一步检查后发现，T2DM合并冠心病患者冠状动脉的病变程度相较于单纯冠心病患者更为严重。值得注意的是，而脂代谢异常会影响治疗效果和患者预后[10-12]。例如，如果脂代谢异常未能得到有效控制，将降低治疗的效果，并且进一步提升心血管疾病再发的风险。

2.3 IR与脂代谢之间的关系

胰岛素在人体内通过多种途径调节脂代谢的相关基因表达，对脂代谢的过程直接产生调控作用。例如，胰岛素可以促进脂质合成，并抑制脂质分解和氧化，从而增加脂质的积累。IR和脂代谢之间的关系非常密切，约70%的T2DM患者并发脂代谢紊乱，两者互相作用将导致一系列糖代谢、脂代谢的异常现象。

一方面，IR会导致人体的胰岛素分泌逐渐降低，从而促使脂质分解过程加剧，肝脏中的脂肪酸释放增加，因此，IR一般伴随着高三酰甘油血症等代谢异常；另一方面，脂质代谢的紊乱也会引起IR的发生。由于合成脂质需要ATP的参与，因此脂代谢异常和细胞能量稳态失衡都可能导致胰岛素信号传导的干扰和阻碍，从而诱发IR，两指标相互影响，相互促进。

3 脂联素与老年T2DM合并冠心病的关系

3.1 脂联素的概念和机制

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种肽类活性物质，通过结合球型脂联素结合受体（adipo R1）和全长脂联素结合受体（adipo R2）发挥其生物效应，其通过介导腺苷酸激活蛋白激酶等信号通路，增加胰岛素敏感性。已有研究证实脂联素可有效抑制内源性糖分的生成，因此，脂联素被认为具备抗糖尿病、抗动脉粥样硬化及抗炎的功效。

3.2 老年T2DM合并冠心病中脂联素异常的表现和影响

老年T2DM合并冠心病中脂联素异常的表现主要包括脂代谢紊乱、糖代谢异常、血管功能异常。血清脂联素水平升高会导致脂质代谢紊乱，如体内三酰甘油合成增加、游离脂肪酸释放增多等。脂联素还能够调节糖代谢，抑制胰岛素信号通路，并抑制胰岛素分泌，从而影响糖代谢调节，使糖耐量下降，IR加重。脂联素可影响血管内皮细胞的生长和代谢，促进血管紧张素Ⅱ的释放，抑制一氧化氮的产生和释放，导致血管功能异常，如血管紧张性增加、血管壁动力学改变、血小板聚集增加等。

除了上述表现外，脂联素异常还会影响老年T2DM合并冠心病的患者预后。研究显示，脂联素与冠心病的相关性逐渐凸显，高脂联素血症时冠心病的发病率明显升高，且高脂联素血症可加重心脏缺血和心肌损伤等[13]。因此，在老年T2DM合并冠心病的治疗过程中，需要对异常的脂联素指标进行评估和治疗干预，以保证治疗效果。

3.3 IR与脂联素之间的关系

IR与脂联素之间有着密切的关系，有研究表明，脂联素可以影响胰岛素信号转导通路，如抑制胰岛素受体自酰化、促进IRS-1的降解等，从而降低胰岛素的敏感性和效应。此外，脂联素还能够抑制葡萄糖转运，促进三酰甘油合成和释放，增加肝脏糖异生，从而加重IR的程度。有研究提示，老年T2DM合并冠心病患者中IR与脂联素水平具有相关性。

IR和脂联素之间的关系是相互促进、相互影响，在代谢和激素调控中都起到至关重要的作用。IR可以诱发脂联素异常[14-15]，而脂联素异常也可以加重IR的程度，二者交互作用可能导致多种代谢性疾病，如T2DM、高血压、脂肪肝、冠心病等。降低IR、控制高血糖和高脂血症，及时干预脂联素及其相关因素，可以有效预防和治疗老年T2DM合并冠心病的发生和发展。

4 相关研究进展和未来展望

4.1 IR、脂代谢和脂联素的相关性研究现状

IR、脂代谢和脂联素的相关性是当前糖尿病相关研究的热点之一。有研究表明，T2DM患者的IR状态下，体内游离脂肪酸将会释放增加，导致三酰甘油合成和脂肪酸合成增加，同时脂肪酸氧化降低，从而使体内脂质代谢紊乱，在此过程中还会产生各项脂蛋白代谢异常症状如HDL-C水平降低、LDL-C水平升高等[16-17]。脂联素在胰岛素敏感性调节中也扮演着十分重要的角色，高脂联素血症通过增加机体IR的发生率和程度从而影响胰岛素受体自酰化和IRS-1的降解等胰岛素信号转导通路，破坏胰岛素在体内的正常生理作用。同时高脂联素血症可导致脂代谢紊乱，如增加三酰甘油合成和释放，降低葡萄糖转运，进而引起肝脏的脂肪变性，提升了肝硬化发病率。

当前，针对这些关系的研究主要集中在如何通过改善IR和脂代谢来预防和治疗T2DM、高血压、心脑血管疾病等代谢性疾病[18]。其中，脂联素被视为一种潜在的治疗靶点，因为其既参与脂代谢，也影响胰岛素敏感性，因此，可以通过干预脂联素起到改善代谢状态、降低疾病发生率的作用。

4.2 未来研究方向

糖尿病与心血管事件的发生具有重要的相关性，心血管事件是糖尿病患者的主要死亡原因。而糖尿病患者的IR与脂质代谢指标和脂联素水平密切相关，其可作为评价老年糖尿病患者病情发展、预后以及预测心血管事件发生率的重要参考，同时这也为治疗2型老年糖尿病并发冠心病患者提供了相关的理论基础。为了进一步研究脂联素与冠心病在老年糖尿病患者中的关系，在未来的研究中需进行更大样本量的研究，对患者进行长期随访，进一步探索脂联素与老年T2DM合并或不合并冠心病的影响作用与因素分析。

因此，未来在IR、脂代谢和脂联素相关性方面的研究有以下几个方向：①确定IR、脂代谢和脂联素之间的调控机制。尽管已经有很多研究证明这三者之间存在着密切的关系，但具体的调控机制还不够清晰。未来的研究可以通过比较不同代谢状态下的组学、转录组和表观组等数据，揭示可能的分子机制，并进一步验证其作用效应。②开发新的药物干预靶点。IR、脂代谢和脂联素异常是众多代谢性疾病的共同特点。未来的研究可以通过对这些靶点的研究，研发新的药物。对脂联素的小分子激动剂和抑制剂是研究的热点之一，疗效和安全性的临床研究需要在未来深入开展。③研究不同人群IR、脂代谢和脂联素的差异性。不同人群之间在代谢方面存在明显的差异，未来可以研究在不同性别、年龄、代谢状态等人群中IR、脂代谢和脂联素之间的差异性，并探究其机制。④发展更准确、实用的诊断方法。目前，临床上对于IR、脂代谢和脂联素的诊断主要依靠排除法和定量检测。未来可以向更准确和实用的分子标志物和影像学方法方向发展，为临床诊断提供更加可靠的依据[19]。

综上所述，未来在IR、脂代谢和脂联素相关性方面的研究将有望深化对代谢性疾病的认识，并为预防和治疗提供更有效的策略。