池肇春

青岛大学医学院附属青岛市立医院消化内科(266071)



脂联素生物学与消化系统肿瘤

池肇春

青岛大学医学院附属青岛市立医院消化内科(266071)

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白，具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉硬化、抑制细胞增殖等作用。近年研究表明，脂联素可抑制多种消化系统肿瘤细胞生长，其在肿瘤发生和发展过程中发挥重要作用。然而脂联素在肿瘤演变过程中的作用机制尚未完全明确。本文就脂联素生物学、脂联素及其受体在消化系统肿瘤发生、发展中的作用及其临床意义作一综述。

脂联素；受体,脂联素；生物学；结直肠肿瘤；胰腺肿瘤；癌,肝细胞；胃肿瘤

脂肪组织是人体最大的内分泌器官，具有调节能量平衡、代谢、炎症、免疫等作用[1]。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白，具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉硬化、抑制细胞增殖等作用。研究表明，脂联素可抑制多种消化系统肿瘤细胞生长，其在肿瘤发生和发展过程中发挥重要作用[2]。本文就脂联素生物学、脂联素及其受体在消化系肿瘤发生、发展中的作用及其临床意义作一综述。

一、脂联素生物学

1.脂联素来源：脂联素主要在白色脂肪组织中合成，在棕色脂肪组织中呈低浓度表达，在其余组织如骨骼肌、心肌、结肠、唾液腺、骨髓、胎儿组织、胎盘中亦有少量表达[1]。各种组织中脂联素的表达来自于旁分泌或自分泌[3]。

2.脂联素结构：脂联素基因由3个外显子和2个内含子组成，其编码的蛋白含244个氨基酸，包括4个不同结构域：①氨基末端信号肽；②一组特异性可变区结构域；③22个Gly-X-Y重复的胶原样结构域；④羧基末端球状结构域[3]。血清脂联素以单聚体形式(f脂联素)或球状蛋白形式(g脂联素)存在，g脂联素由f脂联素裂解形成，含有球状无胶原样结构域[4]。f脂联素分为低分子量(LMW)三聚体、中分子量(MMW)六聚体以及高分子量(HMW)多聚体，其中HMW是脂联素的主要生物活性形式。不同脂联素多聚体的靶组织和生物作用亦不相同。HMW脂联素主要承担炎症前作用，而LMW脂联素主要承担抗炎作用[3,5]。

3.脂联素受体：目前明确的脂联素受体主要分为三种，即脂联素受体1(AdipoR1)、脂联素受体2(AdipoR2)以及T-钙黏蛋白(T-cad)，其中AdipoR1和AdipoR2是主要的受体，属钙黏蛋白家族[6]。AdipoR1和AdipoR2具有同源性和异种多聚体形式，可介导脂肪酸氧化和葡萄糖摄取。AdipoR1对g脂联素具有较高的亲和力，而对f脂联素的亲和力较低，在多种组织中表达，以骨骼肌内皮细胞中的表达最为丰富。AdipoR2对脂联素呈中度亲和力，主要表达于肝细胞。

Holland等[7]的研究显示，在生理情况下，AdipoR1和AdipoR2对调节神经酰胺促凋亡与1-磷酸-鞘氨醇(S1P)抗凋亡平衡起关键作用。AdipoR1和AdipoR2属于孕酮和脂联素受体家族，可增加神经酰胺活性，当神经酰胺蓄积过多时，可累及代谢过程，引起胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、脂毒性和心力衰竭等。脂联素通过作用于AdipoR1和AdipoR2，使神经酰胺水平降低，另一方面促进S1P合成，从而诱导细胞增殖和抑制凋亡[7-8]。

4.脂联素信号途径：脂联素与受体结合后可激活多种细胞内信号途径，包括AMPK、PI3K/Akt/mTOR、JNK-STAT-3、Wnt-β-catenin等[9]。APPL-1是首个发现直接作用于脂联素受体的蛋白，由磷酸酪氨酸结构域、同源底物结构域、亮氨酸修饰链等组成，在代谢、抗炎以及细胞保护等方面发挥重要作用，亦可通过直接与膜受体和蛋白相互作用，介导其他信号途径，影响细胞增殖、存活、凋亡以及染色体重塑[10]。研究[6,10]指出，脂联素通过与APPL-1结合激活AMPK、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)以及RAS相关蛋白，从而促进葡萄糖摄取，诱导脂肪酸氧化，抑制肝糖原合成，使细胞内AMP/ATP比值增加，并可降低三酰甘油水平，改善胰岛素敏感性。AMPK的激活主要由AdipoR1介导，而PPAR-α的激活可促进脂联素与AdipoR2结合[11]。

二、脂联素与消化系统肿瘤

1.脂联素与结直肠癌(CRC)：肥胖、高胰岛素血症等为CRC发病的危险因子。有学者提出了脂联素-肥胖-CRC之间的生物联系。An等[12]行meta分析发现，循环脂联素水平与CRC和腺瘤的发生风险密切相关，特别是男性CRC和腺瘤患者脂联素水平较健康对照者显著降低，尤以CRC患者下降最为明显。Nakajima等[13]的研究显示，脂联素水平与结直肠腺瘤的发生风险呈负相关，其可作为诊断结直肠腺瘤的有效生物标记。

一项前瞻性研究[14]发现，低水平血清脂联素是CRC发生的危险因子，高水平脂联素可使CRC发生风险降低60%。一项回顾性病例对照研究[15]显示，脂联素水平降低可显著增加CRC的发生风险。此外，Gialamas等[16]的研究显示，脂联素受体表达水平亦与CRC发生风险、肿瘤分期和等级相关。Ye等[17]行meta分析显示，脂联素基因rs2241766T/G多态性与CRC风险相关。诸多研究结果显示脂联素对CRC具有保护作用[18-19]。

2.脂联素与食管癌：肥胖尤其内脏肥胖是引起Barrett食管和食管癌的重要危险因子。内脏肥胖可导致胃食管反流，增加Barrett食管和食管癌风险。肥胖时血清脂联素水平下降与Barrett食管恶性进展相关。脂联素在Barrett细胞株中发挥抗癌作用[20]。

研究[21]指出，Barrett食管患者联合应用他汀类、阿司匹林或环氧合酶抑制剂可显著降低食管癌的发生率，进一步研究显示脂联素表达与淋巴结转移呈负相关，与瘦素表达水平呈正相关，推测瘦素与脂联素表达失衡可能在食管癌发生、发展过程中发挥潜在作用。Howard等[22]对食管癌伴肥胖的患者研究显示，血清AdipoR2表达上调，且AdipoR2表达与肿瘤分期相关，提示脂联素信号途径可影响食管癌生物学。一项日本研究[23]亦显示食管癌患者与正常对照组相比脂联素水平降低。

3.脂联素与胰腺癌：目前关于脂联素与胰腺癌关系的研究结论不一致。Krechler等[24]的研究显示胰腺癌患者血清脂联素水平升高，而Stolzenberg-Solomon等[25]的研究显示胰腺癌患者脂联素水平降低。Huang等[26]的研究发现，敲除脂联素基因可抑制胰腺癌细胞生长。然而，Kato等[27]的研究显示，脂联素可抑制胰腺癌细胞增殖，促进细胞凋亡。目前脂联素与胰腺癌的关系仍未明确，有待进一步研究证实。

4.脂联素与肝细胞癌：目前为止极少研究探讨脂联素与肝细胞癌的关系。日本一项病例对照研究[28]发现，循环LMW脂联素水平升高可降低肝细胞癌的发生风险。Sharma等[29]对肝癌细胞株HepG2和Huh的研究显示，脂联素可抑制细胞增殖，具有抗肿瘤能力。

5.脂联素与胃癌：Ishikawa等[30]的研究发现，与正常对照组相比，胃癌患者血浆脂联素水平降低，且其水平与肿瘤大小、侵袭能力以及分期呈负相关。Tsukada等[31]的研究显示，脂联素可通过作用于AdipoR1和AdipoR2诱导胃癌细胞凋亡，抑制细胞增殖，AdipoR1表达水平与预后密切相关。Seker等[32]的研究发现，与正常对照组相比，胃癌尤其胃癌Ⅰ期患者脂联素水平显著降低。

三、结语

目前脂联素与肿瘤关系的研究有限，关于脂联素在肿瘤演变过程中的作用机制尚未完全明确。诸多研究表明脂联素对消化系统肿瘤的恶性演变具有抑制作用，但亦存在部分争论，今后应深入研究脂联素在消化系统肿瘤发生、发展中的作用及其机制，为肿瘤防治提供新策略。

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(2015-08-19收稿；2015-09-19修回)

Adiponectin Biology and Digestive System Tumor

CHI Zhaochun.

Department of Gastroenterology,Qingdao Municipal Hospital,Medical College of Qingdao University,Qingdao,Shandong Province (266071)

Adiponectin,which secreted by adipose tissue,exhibits insulin-sensitizing,antiinflamimatory,antiatherogenic and antiproliferative properties.Recent studies showed that adiponectin can inhibit the growth of many digestive system tumor cells and play an important role in the pathogenesis of tumors,however,the mechanism has not been clarified.This article reviewed the biology of adiponectin,elucidate the role of adiponectin and its receptors in the development and progress of digestive system tumor.

Adiponectin;Receptors,Adiponectin;Biology;Colorectal Neoplasms;Pancreatic Neoplasms;Carcinoma,Hepatocellular;Stomach Neoplasms

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.012