李海禹,李云鹏

(郑州大学第一附属医院 心血管内科,河南 郑州 450000)

心力衰竭(heart failure,HF)我国致死致残的重要原因,是各种心脏疾病的严重临床表现和(或)终末阶段,是住院和死亡的主要原因[1]。美国和欧洲HF患病率1%～14%,而射血分数保留型HF(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)约占50%[2-3]。中国>35岁的成年人HF患病率约为1.3%,其中约0.3%为HFpEF[3]。HF是一种经济负担相关的疾病,全球一年HF相关成本约1 080亿美元,大部分用于HF患者反复住院[4]。随着中国人口老年化加剧和高血压、冠心病等危险因素增加导致HF患病率呈上升趋势,未来HF直接成本和间接成本将大大增加。

本研究一直努力尝试寻找HFpEF的治疗方案,却与射血分数降低型HF(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的治疗屡获突破相比,CHARM-Preserved、TOPCAT、PARAGON-HF的大规模随机对照临床研究表明坎地沙坦、螺内酯和沙库巴曲缬沙坦不能改善HFpEF临床结局[5-7]。这都充分反映了HFpEF与HFrEF截然不同的病理生理过程,除神经激素系统激活外的机制尚未重视和新的治疗靶点尚未发现。钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)已被研发为治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的新型治疗剂[8]。EMPEROR-Preserved试验发现恩格列净能降低HFpEF患者的HF住院或者心血管死亡[9]。美国食品药品监督管理局宣布达恩格列净为治疗HFpEF一线用药,可为HFpEF患者带来福音。

然而,指南越来越强调沙库巴曲缬沙坦、血管紧张素酶转换抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和螺内酯治疗HFpEF的合并症来改善HFpEF预后。美国食品药品监督管理局批准沙库巴曲缬沙坦和螺内酯用于治疗HFpEF[10],因此将使治疗HFpEF费用大幅上升。新药的药物经济学评价通常涉及成本效用模型的开发,该模型通常推断患者一生中使用新药相关的成本和健康结果。以前药物经济学评价集中于HFrEF或HF作为同质组,缺乏对HFpEF的药物经济学评价,HFpEF的生活质量与治疗成本不同于HFrEF。为了填补空白,本研究评估恩格列净治疗HFpEF患者的经济性,目的是帮助临床医生和决策者判断这一新治疗方案的经济学价值。

1 对象和方法

1.1 模型构建

本研究通过Excel 2016软件构建转态转移的Markov模型来评估不同治疗方案治疗HFpEF的经济性:标准治疗方案、标准治疗方案联合恩格列净(10 mg,每日1次)(见图1)。根据HFpEF疾病的自然病程特点,将转移状态分为HFpEF稳定期和死亡(心血管死亡和非心血管死亡)。由于HF本身疾病发展特点,HFpEF稳定期患者可能在周期3个月内出现HF住院或急诊住院甚至死亡[11]。此外,根据中国103 538名HFpEF患者的平均年龄,提出了一个假设,即HFpEF稳定期患者在72岁时进入模型,直到模拟人群死亡或达到92岁才结束,并且HFpEF人群接受了相同的标准方案治疗,恩格列净治疗效果20 a内保持不变[12]。根据我国最新指南推荐,采用通常每年5%的贴现率,从0～8%的贴现率范围进行敏感性分析[13]。

图1 HFpEF患者状态转移的Markov模型

1.2 模拟人群

本研究的临床资料来源于EMPEROR-Preserved研究[9],该研究共纳入5 988名HF患者,其中2 997名患者接受恩格列净和标准治疗方案治疗,2 991名患者接受安慰剂和标准治疗方案治疗。本模型纳入标准包括射血分数>40%和NYHA Ⅰ～Ⅳ级分布相同,该方案要求模拟人群的N端B型利钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)水平超过300 ng·L-1,或者对于基线房颤患者,NT-proBNP水平超过900 ng·L-1,并接受标准治疗方案,包括肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂,以及必要时的利尿剂和心脏植入装置[9]。

1.3 转移概率

恩格列净组和对照组相关临床资料来自EMPEROR-Preserved研究,其中两组的心血管死亡临床事件发生率分别是7.3%和8.2%,HF住院的风险8.6%和11.8%,HF急诊住院风险4.5%和7.2%[9,14]。70岁以上的HFpEF患者住院死亡率(5.7%)来自388 442 396人注册研究[15]。按年龄分布的非心血管死亡均来自《2020年中国死因监测数集》[16]。通过公式r=-1/tln(S)、P=1-e(-rT)将临床事件发生率转化为每3个月临床事件转移概率[17-18](式中S为观察时间内临床事件发生率,t为观察时间,P为某一段时间内的临床事件转移概率,T为某一段时间)。见表1。

表1 模型输入的相关参数

1.4 成本和效用

直接医疗成本仅被本研究纳入,住院成本包括因HF平诊住院和因HF急诊住院,药物成本包括标准治疗和恩格列净。HF住院费和急诊住院费根据疾病诊断相关分组方法计算分别为17 919.31元和26 373.17元[19]。尽管HFpEF治疗缺乏特定的治疗药物,但大部分患者服用药物包括ARNI、ACEI、 ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、曲美他嗪和利尿剂,来源于国家索赔样本数据库,按照5%的年贴现率转换为2022年成本844.53元[20]。鉴于HFpEF部分患者服用ARNI类药物,根据2022年最新国家医保谈判价格,ARNI类药物3.18元/100 mg,本研究粗略算出标本治疗成本的范围用于敏感分析(表1)。恩格列净4.24元/10 mg,计算出恩格列净1个周期的治疗成本分别为381.6元。本模型采用健康调整生命年(quality adjusted life year,QALY)作为效果衡量指标,HFpEF患者转移状态不同,获得QALYs也不同。HFpEF患者效用值来源已经发表的文献[21]。每次因HF住院都会导致健康生活中产生负效应,因此本模型假设HFpEF患者每次住院将降低0.1效用值(表1)[22]。

1.5 成本效益

本模型计算出模拟人群的心血管死亡率和平均生存期。本研究主要结局是增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),次要结局是贴现后的总成本和总效用值,ICER表示在健康改善方面的增加成本的幅度。鉴于中国无相应的比较阈值,根据中国最新药物经济学指南推荐采用人均国内生产总值(gross domestic product,GDP)作为比较阈值,从而评估干预措施是否具有成本效益,如果ICER值小于1倍的人均GDP,则认为额外使用恩格列净极具有成本效益优势,故本模型以中国2022年1倍的人均GDP/QALY作为意愿支付阈值[23],即85 698元/QALY[24]。

1.6 敏感性分析

单因素分析通过改变1个参数合理范围来计算ICER值,从而验证模型的不确定性影响。模型中一些参数的95%置信区间可以从发表的文献中获得,对于不能获得特定的变化范围的参数,如转移概率参数浮动上下10%变化和成本参数浮动上下20%变化(见表1),年贴现率在0～8%范围内进行敏感性分析,其结果以旋风图表示。

概率敏感性分析以Monte Carlo模拟的形式验证模型的不确定性,这是通过使用1 000次重复中不同输入参数分布的随机样本计算结果来完成的。成本参数适合Gamma分布,效用参数和转移概率参数适合Beta分布,1 000次的模拟结果以曲线图和散点图进行表示。

2 结果

2.1 模型预测

根据EMPEROR-Preserved研究结果,平均随访26.2个月,恩格列净组心血管死亡为7.3%,对照组心血管死亡为8.2%。模型预测27个月时恩格列净组和对照组的心血管死亡率为7.2%和8.2%,恩格列净组和对照组的中位生存期分别是19.5 a和15.0 a,说明模型预测的结局比较可靠和真实。

2.2 成本效益分析

模型模拟出两种治疗策略20 a后贴现成本和QALYs,恩格列净组与对照组相比,治疗费用多花10 663.42元,但增加了0.36个QALYs,ICER为29 539元/QALY,低于意愿支付阈值85 698元/QALY,恩格列净联合标准治疗方案治疗HFpEF具有成本效益。

2.3 不确定性分析

单因素敏感性分析通过1个参数的高值和低值同时保持其他参数不变,计算的ICER值以龙卷风图形式展示(图2),其中两组的心血管死亡转移概率是影响ICER值的主要参数,其次是恩格列净药物成本,但均低于意愿支付阈值设定为85 698元/QALY。HFpEF稳定期或HF恶化住院的生活质量的改变对模型稳定影响非常小。

图2 单因素敏感性分析的旋风图

成本效果可接受曲线展示了1 000次模拟计算的结果(见图3),当意愿支付阈值设定为85 698元/QALY时,恩格列净联合标准治疗方案更具有成本效益性概率为62.8%。散点图见图4,斜线为意愿支付阈值线,大部分散点位于意愿支付阈值线以下。不确定性分析结果与基本结果均表示恩格列净组更具有成本效益优势。

图3 在不同意愿支付阈值下接受恩格列净具有成本效益的概率

图4 增量成本与增量QALYs的平面散点图

3 讨论

本研究基于Markov模型对中国HFpEF患者的恩格列净联合标准治疗方案进行成本效用研究。HFpEF患者每获得1个QALY需要花费29 539元,低于我国1倍人均GDP,因此恩格列净联合标准治疗方案治疗HFpEF具有经济效益。 通过单因素分析和概率敏感性分析验证模型的稳定性。恩格列净联合标准治疗方案不仅降低HF相关住院或门诊或急诊风险和成本,还改善生活质量,主要因为慢性临床事件严重影响生活质量。HF的效用仅为完全健康1 a的0.77[23]。总体而言,这一发现为医疗决策者提供了较可靠的依据。

在单因素敏感性分析中发现,两组心血管死亡转移概率对ICER值影响最大。这是意料之中的发现,主要因为两组心血管死亡风险无统计学意义,但是恩格列净能降低HF住院风险和HF急诊住院风险[9,14],也是本研究探讨恩格列净联合标准治疗方案经济性的意义。其次是恩格列净成本显著影响ICER值,随着最新恩格列净就国家集采价格1.758元/10 mg出现,则ICER值会更低,这说明国家集采为恩格列净联合标准治疗方案带来更多的成本效益。恩格列净对心脏保护作用主要体现在降低HF住院和急诊住院风险,该作用也给恩格列净联合标准治疗方案治疗HFpEF患者带来巨大的成本效益,说明本研究模型非常可靠。

I-PRESERVE试验发现HFpEF在早期有着高风险发生死亡或者住院[14],而恩格列净能够早期和持续地降低各种住院和门诊患者HF恶化事件的风险和严重程度[15],与HFrEF相比,HFpEF患者初始住院费用较高,HFpEF患者合并症较多,包括冠心病、糖尿病、房颤和高血压等,随着住院次数的增加,住院成本也增加[25]。故越早使用恩格列净可以带来更多的成本效益。中国HF的患病率为1.3%,较2000年增加了44.0%。中国目前有HF患者890万,人口老年化是HF增加的主要原因。该模型预测添加恩格列净1 a可以减少约17 800次住院,每年节约住院成本约10亿元。另外添加恩格列净可以降低门诊就诊、急诊住院和院外服药利尿剂发生率[14]。这大大缓解了中国卫生医疗保健系统负担。

关于恩格列净联合标准治疗方案治疗HFrEF的药物经济学评价已经在几个国家证明[26-27],但仍无关于恩格列净联合标准治疗方案治疗HFpEF药物学经济评价的报道。美国和英国研究借用EMPA-REG试验的HF亚组数据发现恩格列净联合标准治疗方案治疗HF患者的成本效用,但该研究的HF患者包括 HFrEF,故不能充分体现恩格列净在HFpEF中的成本效益优势[28]。在概率敏感性分析中发现在意愿支付阈值为1倍人均GDP/QALY时,恩格列净联合标准治疗方案时具有经济性的概率62.8%,与发表的一些关于HF的药物经济学评价研究不同[17,22],他们的概率往往大于90%,主要因为卫生医疗支出成本高和意愿支付阈值门槛高。所以本研究是结合中国国情并且适合中国医疗保健体系的。

既往研究集中于HFrEF或HF作为同质组。HF分为HFmrEF、HFpEF和HFrEF,HFmrEF临床特征与HFpEF更相似[29]。I-Preservevd试验、CHARM-Preserved试验和PARAGON-HF试验表明厄贝沙坦、坎地沙坦和沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF效果不令人满意[7,30-31]。恩格列净是首个具有足够统计学效能的随机对照试验证实可以改善HFpEF,但现实中超过86%的HFpEF患者使用ACE-I/ARB,80%使用β受体阻滞剂,超过24%使用醛固酮受体拮抗剂[7]。这些HFrEF治疗药物使用一定程度上加大了HFpEF治疗成本,并且临床效果不令人满意。不管是临床效果还是经济效益,恩格列净更是第一选择药物。

HFpEF患者有很多合并症,其中包括糖尿病,EMPEROR-Preserved试验中有50%合并糖尿病[9]。已经研究表明恩格列净伴或不伴有二甲双胍治疗2型糖尿病是具有成本效益的[32-33],尽管无关于恩格列净治疗HFpEF患者糖尿病亚组成本效用分析,但糖尿病亚组的临床结局差异与总人群相似[9]。所以对HFpEF合并T2DM患者,恩格列净是最佳治疗药物。

局限性:首先,考虑到EMPEROR Preserved研究是在较短时间内收集数据,但假设SGLT2抑制剂的有效性持续20 a,如果有持续数据出现,本研究的结果会更新;第二,模型中每个参数都具有不确定性,因此本研究进行了一系列的敏感性分析,当每个参数在合理范围或分配的分布范围内变化时,模型仍然稳定;第三,尽管收集的数据来自权威数据库,但建立的模型不能反映实际实践,例如患者对SGLT2is的依从性和耐受性;最后,这种成本效益分析的决定适合中国环境,其他人口、医疗成本和医疗系统不同的国家应谨慎执行。

4 小结

从中国卫生系统角度,本研究结合中国国情发现恩格列净联合标准治疗方案治疗HFpEF具有成本经济效益性,给卫生医疗决策者提供新的思路。相信本研究的发现可以为其他国家进行成本效益分析提供一定的指导意义。