温钊,臧铁柱,姜卫波,张炫,江艳丽

(河南科技大学第二附属医院 超声科,河南 洛阳 471000)

原发性肝癌已位列全球恶性肿瘤发病率第6位以及致死率第3位[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常见的病理类型,具有高度的侵袭性和异质性。手术切除一般被认为是极早期和早期HCC患者的首选治疗方法[2]。以射频消融(radiofrequency ablation,RFA)为代表的热消融技术因具有保留肝功能和达到类似手术切除的治疗效果等优点被多个指南推荐作为HCC的一线治疗方式[3-4]。

目前热消融技术对高危部位的HCC的根治性效果仍然存在较大的争议。研究表明,热消融治疗邻近胃肠道、胆囊等危险部位的HCC可能由于热传导对胃肠道、胆囊等组织造成不可逆的热损伤、穿孔[5-6]。但最近的研究表明,在危险部位和非危险部位HCC治疗中,RFA在技术疗效、局部肿瘤进展(local tumor progression,LTP)或并发症发生率等方面无差异[7-8]。然而,这些研究包括多个不同的高危部位(如胃肠道、胆管、胆囊和膈肌等),使结果可能存在混杂偏倚。有研究对比了邻近胃肠道的HCC的人群,但研究的治疗方式为RFA联合化疗栓塞或酒精注射等,而无单独对比RFA治疗胃肠道旁和非胃肠道旁HCC的安全性和疗效差异,尤其是针对极早期及早期HCC人群[5,9]。因此,本研究采用倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)来比较RFA作为邻近胃肠道HCC(≤3 cm)人群一线治疗方式的长期疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

在河南科技大学第二附属医院2018年6月至2022年12月接受经皮超声引导下RFA治疗的189例HCC患者。纳入标准:(1)结节数≤3个且直径≤3 cm;(2)Child-Pugh分级A/B级;(3)首次发病;(4)术前实验室检查符合手术要求。排除标准:(1)大血管和/或胆管侵犯的影像学证据;(2)肝外转移;(3)腹水;(4)合并其他器官恶性肿瘤史;(5)术前接受过其他抗肿瘤治疗;(6)邻近胆囊、膈肌、心包、大血管附近肿瘤;(7)邻近胃肠道和非邻近胃肠道肿瘤同时存在(邻近胃肠道定义为距离胃肠道5 mm以内)。根据上述标准,共计排除46例患者(非初发15例、肝外转移8例、术前抗肿瘤治疗8例、以前或现状存在其他器官恶性肿瘤6例、预后信息缺失7例、邻近胃肠道和非邻近胃肠道肿瘤共存者2例),根据肿瘤位置,将入组的143例HCC患者分为邻近胃肠道组(40例)和非邻近胃肠道组(103例)。

1.2 RFA及设备

RFA设备(LDRF-120S,绵阳立德)配合一次性16GRFA针在实时超声引导下进行消融治疗。局部皮下浸润麻醉后,消融术中静脉注射咪达唑仑(江苏九旭,国药准字H20153019)0.06 mg·kg-1达到镇静作用。所有的治疗均由2名经验丰富的超声介入医生按照术前规划进行。术前对患者的肝脏肿瘤进行超声评估,定位穿刺目标,选择穿刺路径。必要时使用超声造影和/或水隔离技术,提高肿瘤的显示及定位。在治疗过程中,RFA设备设定100 W,通过常规灰阶超声实时监测消融的高回声区域,除邻近包膜下区域外,所有病灶均计划消融边界至少≥5 mm。对于危险部位不能充分消融的,可以辅助酒精硬化或放射性粒子辅助消融治疗。当气化样强回声完全覆盖包块及周围肝脏时,可以结束本次消融,并在退针过程中,常规消融针道。术后即刻进行超声造影,观察肿瘤是否被消融完全,如果发现有肿瘤残留,则需要进行二次消融,并计算技术成功率。静脉注射氟马西尼(浙江仙琚,国药准字H20063822)0.5 mg以诱导镇静恢复。在手术当天和第2天进行抗生素治疗(图1)。 消融辅助技术包括水隔离、放射性粒子、无水酒精注射、融合成像等[9-12]。

图1 1例HCC患者行超声引导下RFA术前后超声声像图

患者男,51岁,肝右叶HCC。A为RFA术前超声显示肝右叶Ⅴ～Ⅵ段处27 mm×25 mm×26 mm低回声结节;B为RFA术前在肝脏周围进行水隔离;C为超声引导下RFA术;D为强回声气体覆盖整个肿瘤及周围肝实质区域。

1.3 随访

术后3 d及1个月行超声造影或增强磁共振成像,以评估消融效果。如果发现残留的肿瘤,则进行补充消融,并计算技术有效率。首次消融治疗后1个月、术后1 a内每3个月及以后每4～6个月分别进行1次实验室检查、胸部CT、上腹部增强CT或增强MRI检查。根据临床症状、影像学检查和治疗后实验室检查记录评估并发症。记录术后1个月并发症发生情况。肿瘤转移记录为延迟事件[13]。

1.4 疗效评估

本研究的主要结果是LTP和无病生存(disease free survival,DFS)率;次要结果是总生存(overall survival,OS)率和严重并发症。LTP是指在至少1次增强随影像检查证明完全消融后,在消融区或邻近地区出现新的肿瘤病灶[8];而肝内复发定义为在远离消融区的肝实质出现新的肿瘤灶;肝外复发定义为在其他器官出现新的肿瘤灶[14]。DFS以首次RFA治疗至肿瘤局部进展、肝内远端复发、肝外复发或死亡事件发生的间隔时间计算[15]。OS计算为与任何原因相关的死亡,从初始RFA治疗之日起,至2022年12月31日最后1次门诊随访或死亡。严重并发症是导致额外治疗或护理干预、延长住院时间的临床事件[16]。

1.5 PSM

使用PSM法均衡研究人群的基线信息[10]。将性别、年龄、年龄-合并症得分(age-adjusted charlson comorbidity index,aCCI)、Child-Pugh分级、病因、肝硬化、肿瘤数目、肿瘤大小、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、血糖(blood glucose,GLU)、血小板计数(blood platelet,PLT)和凝血酶原时间(prothrombin time,PT)纳入logistic回归模型计算倾向性评分,采用无替换最优卡尺为0.05的1∶1的最近邻匹配算法生成匹配的患者。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 入组患者的一般资料比较

未匹配队列的特征如表1所示,两组间的病因、PT差异有统计学意义(P<0.05)。使用PSM共确定了37对HCC患者,年龄、肝病的原因、肿瘤大小及肝功能等实验室检查结果均衡(P>0.05)。见表2。

表1 PSM前入组患者的一般资料比较

表2 PSM后入组患者的一般资料比较

2.2 PSM人群治疗效果

两组辅助技术应用率差异有统计意义(P=0.009),技术成功率、技术有效率、局部疗效、术后住院时间及并发症/严重并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 PSM人群RFA围手术期治疗效果

2.3 PSM人群RFA术后预后比较

PSM组的中位随访时间为36个月(邻近胃肠道组36个月,非邻近胃肠道组 36个月)。邻近胃肠道组和非邻近胃肠道组1 a(97% 比100%)、2 a(93%比100%)、3 a(89%比93%)的OS发生率差异无统计学意义(P=0.953)。此外,邻近胃肠道组和非邻近胃肠道组1 a(75%比71%)、2 a(60%比63%)、3 a(56%比63%)的DFS发生率差异无统计学意义(P=0.405)。见图2和表4。

表4 PSM人群RFA术后OS率、DFS率比较

2.4 PSM人群OS率和DFS率的危险因素

单因素分析结果见表5。多因素分析显示,肝硬化(HR 10.731,95% CI 2.097～54.923,P=0.004)、RBC(HR 0.123,95% CI 0.022～0.689,P=0.017)是OS的独立危险因素,aCCI(HR 1.463,95% CI 1.170～1.828,P=0.001)是DFS的独立危险因素。邻近胃肠道不是DFS(P=0.411)及OS(P=0.954)的独立危险因素。

图2 匹配后邻近胃肠道组和非邻近胃肠道组1、2和3 a累积OS率及DFS率

表5 倾向性评分匹配人群OS率、DFS率的单因素Cox分析

3 讨论

经皮热消融术作为一种微创和有效的治疗方法越来越多地被用于肝肿瘤的治疗[17]。以RFA为代表的热消融技术具有保留肝功能和达到类似手术切除治疗效果等优点。LTP是评价热消融治疗效果的重要指标之一,与其相关的独立危险因素主要包括消融边缘不足[18]、肿瘤大小[19]和高危部位[10]。因此,研究肿瘤位于高危部位(如邻近胃肠道)是否影响RFA的疗效具有实际的临床意义。

高危部位的HCC(如胃肠道、胆囊、膈肌、肝门和大血管)通常难以顺利穿刺,且可能损伤邻近重要器官[20-22]。经皮热消融术在邻近胃肠道周围HCC的治疗应用中效果一直存在争议,其原因主要包括以下几个方面:(1)胃肠道旁肿瘤的热消融伴随有胃肠道穿孔的风险;(2)为了避免胃肠道热损伤,减小消融范围,可能会增加LTP的发生率。近些年随着消融技术、辅助技术的不断提升[23],近期研究证实了RFA治疗邻近胃肠道HCC的安全性及疗效[24]。然而,这些研究是主要针对国外人群,未均衡患者的基线信息且随访周期短。

本研究使用PSM平衡减少两个研究组之间的基本临床特征。与非胃肠道旁肿瘤相比,虽然肿瘤在胃肠道旁位置导致辅助技术应用次数的增加(P<0.05),但胃肠道旁位置对RFA治疗HCCs的远期疗效(DFS、OS)、不良事件发生率、技术成功率/有效率和术后住院时间无影响。Wang等[25]研究表明RFA作为3～5 cm孤立性肝癌患者的一线治疗可能提供与腹腔镜肝切除术相当的总生存率。本研究主要针对直径≤3 cm的HCC人群,在3～5 cm肝癌患者中的疗效有待进一步研究。

本研究中主要应用的消融辅助技术为水隔离,尤其是对于位于肝脏边缘邻近胃肠道的肿瘤,使用生理盐水将肝脏与胃肠道分离,在消融过程中,提高肿瘤显示的对比度,有利于肿瘤充分消融的同时也避免了胃肠道的热损伤概率[11]。Liu等[7]报道建立人工腹水后,有6.8%的患者出现了腹膜转移,本研究无针道种植转移或腹腔,可能是由于在RFA结束时,退针过程中常规进行针道消融,从而有效地控制了肿瘤播散的概率。

尽管本研究使用PSM平衡基线特征,但仍有几个局限性。首先,由于回顾性研究和PSM后的样本丢失,仍存在不可避免的偏倚。其次,作为单中心、小样本研究,本研究结果需要前瞻性多中心研究进一步验证。

4 结论

在合适的HCC人群中,配合辅助技术时,经皮RFA作为胃肠道旁和非胃肠道旁HCC一线治疗方案的远期疗效以及并发症的发生率差异无统计学意义。