童玮皓

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)为临床多见的恶性肿瘤［1］,约70%新诊断病例在首次确诊时已处于广泛期［2］。针对广泛期小细胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer,ES-SCLC)传统采用依托泊苷/铂类化疗方法进行治疗,但大多数患者复发迅速。相关研究显示,患者中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)＜6 个月,平均总生存期(overall survival,OS)仅有10 个月余［3］,2 年的生存速率＜5%,5 年的生存速率甚至只有2%［4］,预后差。在近年的ES-SCLC治疗研究中,化疗联合免疫检查点抑制(immune checkpoints inhibitors,ICIs),正在逐渐成为新的SCLC 治疗标准。其中抗CTLA -4 药物和抗程序性细胞死亡配体-1(programmed deathligand-1,PD-L1)药物是最具优势和应用最广泛的免疫药物［5］,ICIs 与相应的PD-L1或CTLA-4 位点结合可抑制免疫,增强共刺激信号,激活效应T 细胞,增强抗肿瘤免疫应答［6］。针对其余靶点的一些药物也有部分突破,例如抗肿瘤血管生成药安罗替尼(anlotinib),RNA 聚合酶Ⅱ抑制剂芦比替定(lurbinectedin)的试验结果有显著获益［7,8］,这几类新兴的药物为SCLC 的治疗打开了新的道路。本文将从免疫治疗药物、新兴靶向治疗药物两方面,对SCLC 治疗进展进行综合介绍。

1 免疫治疗药物

1.1 PD-L1 抑制剂

1.1.1 阿替利珠单抗 阿替利珠单抗(atezolizumab),为PD-L1 抑制剂。Horn 等［9］进行了称为Impower 133的著名双盲Ⅲ期临床试验(n=403),研究了阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷综合治疗方案对首次ES-SCLC治疗患者的治疗效果。阿替利珠单抗组的中位OS［12.3 个月,95%CI=(10.8,15.9)］对比安慰剂组［10.3 个月,95%CI=(9.3,11.3)］延长2 个月。阿替利珠单抗组的1 年总生存率51.7%高于安慰剂组的38.2%,且中位PFS［5.2 个月,95%CI=(4.4,5.6)］长于安慰剂组的［4.3 个月,95%CI=(4.2,4.5)］。日本亚组发现对于亚洲ES-SCLC 患者该方案疗效接近［10］。阿替利珠单抗组不良事件发生率(94.9%)与安慰剂组(92.3%)相近。相关肿瘤生物标记物的分析研究显示,不论PD-L1 免疫组化或血液肿瘤突变负荷(TMB)状态如何,患者都可从化疗加入阿替利珠单抗联合治疗中获益［11］。而在IFCT-1603 试验中发现单独使用阿替利珠单抗对比化疗组未观察到明显中位OS 获益,且中位PFS 短于化疗组［12］。

综上指南推荐用于联合化疗(卡铂+依托泊苷)一线治疗ES-SCLC(Ⅰ级推荐)。［13］。

1.1.2 度伐利尤单抗 度伐利尤单抗(durvalumab),PD-L1 抑制剂。有研究显示［14］,度伐利尤单抗联合化疗组获得了12.9 个月的中位OS,显著高于单纯化疗组的10.5 个月［HR=0.71,95%CI=(0.60,-0.86),P=0.0003＜0.05］,实现了ES-SCLC 治疗史上最长的总生存期。度伐利尤单抗+EP 组2 年OS 率为22.9%,EP组2 年OS 率为13.9%,度伐利尤单抗+EP 组3 年OS率为17.6%,EP 组3 年OS 率为5.8%［15］。度伐利尤单抗+化疗组亚洲患者的中位OS 同样获益显著。但研究中EP+度伐利尤单抗+曲美木单抗(tremelimumab)组中位OS(10.4 个月)与EP 组(10.5 个月)差异不大［HR=0.81,95%CI=(0.67,-0.97),P=0.02＜0.05］［12］,且严重不良事件发生率更高。提示双免疫检查点抑制剂联合EP 方案不良事件发生风险增加,耐受性差［16］。

2022 指南已推荐度伐利尤联合依托泊苷+铂类作为治疗ES-SCLC 的一线选择(Ⅰ级推荐)。

1.2 PD-1 抑制剂

1.2.1 纳武利尤单抗 纳武利尤单抗(nivolumab),全人源单克隆抗PD-1 抗体,是中国批准注册的第一个靶向PD-1 的单抗药物。

CheckMate-032 试验探究了nivolumab+伊匹单抗(ipilimumab) 对比纳武利尤单抗单药在ES-SCLC 三线治疗中的应用效果［17］。nivolumab+ipilimumab 组的客观缓解率(ORR)(21.9%)高于nivolumab单药组的(11.6%)［OR=2.12,95%CI=(1.06,4.26),P=0.03＜0.05］,但两组OS 比较差异无统计学意义(P＜0.05)［18］。

另有CheckMate 451 试验研究了nivolumab 或nivolumab+ipilimumab 作为化疗后维持治疗的效果。两实验组中位OS 或中位PFS 与安慰剂组相比均无显著差异［19］。提示成功化疗后进行nivolumab 维持免疫疗法无法使患者受益。临床Ⅲ期试验CheckMate 331也提示在二线复发SCLC 患者治疗中,与化疗相比,nivolumab 组没有更显著优异的OS 表现或PFS 受益,却出现更多3～ 4 级严重不良事件［20］。

最新中国临床肿瘤学会(CSCO) 指南推荐nivolumab 用于SCLC 三线及以上治疗(Ⅲ级推荐)

1.2.2 斯鲁利单抗 2022 年CSCO 指南中,斯鲁利单抗(serplulimab)作为新的国产免疫药联合EC 方案在ES-SCLC 一线治疗中被推荐(Ⅲ级推荐)。推荐理由为ASTRUM-005 临床试验［21］。

ASTRUM-005 试验将既往未接受治疗的ESSCLC 患者分为serplulimab+EC 组和安慰剂+EC 组,每3 周静脉注射1 次serplulimab (4.5 mg/kg) 或安慰剂。serplulimab 组和安慰剂组的中位OS 分别为15.38、11.10个月［HR=0.62,95%CI=(0.48,0.80),P＜0.01］,2年生存率分别为43.2%和8.0%。serplulimab 组的中位PFS(5.8 个月)长于安慰剂组(4.3 个月)［HR=0.47,95%CI=(0.38,0.59),P＜0.01］,ORR (80.2%)高于安慰剂组的(70.4%)。该研究证据第一次证实了PD-1 抑制剂可以使既往未接受治疗的ES-SCLC 患者得到OS 受益［22］,使serplulimab 成为了第一个应用于ES-SCLC 一线治疗的PD-1 抑制剂类药物。

1.2.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是恒瑞医药公司开发的PD-1 抑制剂,它在ES-SCLC治疗方向上的临床研究以多中心Ⅱ期临床试验(PASSION)为主。

PASSION 试验探究了camrelizumab 联合阿帕替尼(apatinib)治疗化疗进展的后二线ES-SCLC 的疗效［23］。患者分为3 组：camrelizumab Q2W+apatinib QD(阿帕替尼每日连服)；camrelizumab Q2W+apatinib (阿帕替尼用药5 d,停药2 d)；camrelizumab Q2W+apatinib(阿帕替尼用药7 d,停药7 d)。研究结果表明camrelizumab Q2W+apatinib QD 组中位OS 为8.4 个月,6 个月的OS率可达63.3%,中位PFS 为3.6 个月,ORR 为34.0%［95%CI=(20.9,49.3)］,3～4 级及以上严重不良反应事件发生率为72.9%。PASSION 研究提示camrelizumab联合apatinib 治疗拥有成为ES-SCLC 二线及后治疗方案的潜力。

1.3 CTLA-4 阻滞剂

1.3.1 伊匹单抗 伊匹单抗(Ipilimumab)为一种细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)阻滞剂。临床前研究表明,用抗体阻断CTLA-4 可导致有效的免疫反应［24］。Ipilimumab 能够通过阻断抑制免疫的CTLA-4,从而增加T 细胞对肿瘤细胞的免疫反应能力,进而起到抗肿瘤功效。2019 年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐nivolumab 单药或联合Ipilimumab 作为6 个月内复发SCLC 后续治疗方案(2A 证据)。

但在研究nivolumab+ipilimumab 治疗效果的CheckMate 451 试验中,维持治疗没有带来中位OS 和中位PFS 的改善［26］。

一项名为CA184-156 的随机双盲Ⅲ期研究评估了Ipilimumab+EP 组或安慰剂+EP 组治疗未经治疗的广泛期SCLC 的疗效［25］。Ipilimumab+EP 组中位OS(11 个月)与安慰剂+EP 组(10.9 个月)接近,中位PFS(4.6 个月)与安慰剂+EP 组(4.4 个月)无明显差异［HR=0.85,95%CI=(0.75,0.97),P=0.0161＜0.05］,但Ipilimumab+EP 的治疗相关停药率(18%)较高。ESSCLC 一线治疗中Ipilimumab 加化疗相较化疗无法使患者受益。

2 靶向药物

2.1 RNA 聚合酶Ⅱ抑制剂

2.1.1 芦比替定 芦比替定(lurbinectedin),为一款RNA 聚合酶Ⅱ抑制剂［26］,可影响部分DNA 结合蛋白正常功能,阻碍DNA 修复途径,诱导DNA 双链断裂,从而引发癌细胞死亡［27］。临床前研究已经成功证实lurbinectedin 能够抑制细胞趋化因子CCL2、CXCL8、血管内皮生长因子(VEGF)生成,进而改善肿瘤微环境［28］。

Elena 等［29］的研究团队首先进行了基于lurbinectedin治疗癌症的Ⅰ期临床研究(NCT00877474),并确定Ⅱ期临床试验剂量为 4.0 mg/m2。

Olmedo 等［30］进行了lurbinectedin+阿霉素治疗复发性SCLC 的Ⅰ期临床试验(NCT01970540)。研究结果显示,lurbinectedin+阿霉素方案对于化疗敏感患者中位OS(11.5 个月)较耐药患者(4.6 个月)更理想。但总体中位OS(7.9 个月)未见较大改善。

但于2020 年10 月完成的lurbinectedin 联合阿霉素治疗对比对拓扑替康治疗铂类药物不敏感的SCLC患者的ATLANTIS Ⅲ期研究的研究结果里,lurbinectedin却没有获得OS 的改善［31］。

因此lurbinectedin 联合化疗作为SCLC 二线治疗的新选择仍有不足,仍需要继续探究。

2.2 血管内皮细胞生长因子受体抑制剂

2.2.1 安罗替尼 安罗替尼(Anlotinib)是一款酪氨酸激酶拮抗剂。相关研究发现VEGF 和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)在SCLC 中呈现高度表达,提出了血管生成抑制剂治疗SCLC 的可能［32］。

于2017 年结束的ALTER1202 研究对比了在三线及以上的Anlotinib 与安慰剂治疗的效果和安全性。Anlotinib 组的中位PFS(4.1 个月)长于安慰剂组的(0.7个月)［HR=0.19,95%CI=(0.12,0.32),P=0.0001＜0.05］,且中位OS［7.3 个月,95%CI=(6.1,10.3)］长于安慰剂组的［4.9 个月,95%CI=(2.7,6.0)］［HR=0.53,95%CI=(0.34,0.81),P=0.0029＜0.05］［8］。在安全性上,与安慰剂组比较,Anlotinib 组治疗相关不良事件发生率(87.7%)高于安慰剂组的(74.4%),最常见的高血压发生率(13.6%)高于安慰剂组的(2.6%)［33］。

2018 年Liu 等［34］于复旦大学上海肿瘤中心开展了Anlotinib 联合依托泊苷加铂类的一线SCLC 治疗的Ⅱ期临床试验。实验组的ORR 和DCR 分别为90.0%、96.7%。预估PFS 为6.0 个月［95%CI=(1.1,11.9)］,OS为14.0 个月［95%CI=(8.6,19.4)］。

2022 年指南推荐用于SCLC 三线及以上治疗。但Liu 等［34］的研究提示有联合化疗一线治疗的希望。

2.2.2 贝伐珠单抗 其他几款血管生成抑制剂也在进行SCLC 一线治疗相关研究,但它们的研究结果不如安罗替尼理想,贝伐珠单抗(bevacizumab)便是之一。Spigel 等［35］进行的SALUTE 安慰剂对照、双盲、随机的Ⅱ期临床试验将bevacizumab 加入ES-SCLC 一线标准化疗的疗效中,虽然PFS 有改善,但OS 无显著改善。

Tiseo 等［36］开展的评 估bevacizumab 联合一线顺铂+依托泊苷治疗ES-SCLC 的疗效GOIRC-AIFA随机Ⅲ期试验,也表现FPS 延长但OS 改善不大的结果。贝伐珠单抗在ES-SCLC 的治疗还有探索和提高的空间。

2.2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是全世界第一个被证实安全高效的抗血管生成药物,能够抑制细胞增殖,引起细胞周期阻滞和凋亡。在上文提及的Camrelizumab联合阿帕替尼(Apatinib)治疗进展后二线SCLC 患者的PASSION 试验中,收获了良好的中位PFS(3.6 个月)和中位OS(8.4 个月)改善的数据,但当其单独用于ESSCLC 一线化疗失败后的维持治疗时,却无法使患者显著获益。

Luo 等［37］开展的小样本试验将患者分为联合组和化疗组。两组近期效果差异并不明显,但远期改善十分显著：联合组的中位PFS(7.8 个月) 长于化疗组(4.9 个月)［HR=0.18,95%CI=(0.06,0.60),P=0.002＜0.05］,中位OS(12.1 个月)也长于化疗组(8.2 个月)［HR=0.38,95%CI=(0.16,0.90),P=0.023＜0.05］。

因此阿帕替尼(Apatinib)在二线及之后ES-SCLC治疗中具有良好的疗效,有潜力成为治疗ES-SCLC 的新选择。

3 讨论

长期以来,SCLC 作为一种治疗方案有限,预后相对不佳的恶性疾病,其治疗研究进展缓慢。但是数十年内出现的新型药品以及全新治疗方案的应用为SCLC的治疗打开了新道路。

serplulimab 有望因ASTRUM-005 试验的良好OS获益成为首个ES-SCLC 一线治疗的PD-1 药物。双免疫联合治疗局限期SCLC 的STIMULI 试验虽然未获得显著改善,但仍是脱离化疗的一次尝试［38］。目前靶向治疗和精确治疗领域在SCLC 治疗上依然有较大的空缺,也缺少足够理想的临床数据支撑某一类靶向药物继续迈进,相比治疗方案丰富的NSCLC 无疑是一个痛点。但随着对肿瘤免疫治疗、肿瘤免疫微环境及更多癌生物标记物研究的深入,未来SCLC 的治疗可能将逐渐减少甚至脱离化疗的使用,治疗的安全性和有效性也会越来越理想。