刘湘豫,唐扬检,易伶俐

作者单位: 425000 湖南省永州市第三人民医院药剂科

华法林是一种与维生素K有相似化学结构的双香豆素衍生物,能竞争性抑制维生素K及维生素K环氧化物的相互转化,进而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化过程产生抗凝作用。华法林可用于降低心房颤动、机械心脏瓣膜和深静脉血栓形成患者的血栓栓塞事件发生风险。尽管新型抗凝药物的使用日益增多,华法林仍是临床应用较广泛的口服抗凝药物[1]。但是华法林的治疗指数较低,其抗凝效果受个体差异的影响,虽经适宜的剂量滴定,仍可能导致出血或血栓栓塞事件发生。服用华法林发生出血并发症,尤其对于心脏机械瓣膜置换术患者,针对抗凝和止血如何制定治疗方案仍是值得关注的问题。临床药师通过会诊的1例心脏机械瓣膜置换术后服用华法林致腹膜后血肿的病例,进行相关文献复习,对华法林的临床使用进行初步的探讨。

1 病例资料

患者,男,56岁,因“反复发作性意识障碍7月余,再发伴肢体抽搐6 h”于2022-07-11入住永州市第三人民医院神经内科。此次发作伴双目上翻,左下肢抽搐,意识不清、呼之不应,持续数分钟后自行缓解。既往有颅脑外伤史。曾于2021年12月和2022年2月无明显诱因突发意识障碍入住我院,入院后均未见再发,予丙戊酸钠缓释片0.375 g/次,口服,2次/d,出院后未规律服药;2022年3月在外院行全身麻醉体外循环下“感染性心内膜炎赘生物清除+主动脉瓣机械瓣置换+二尖瓣机械瓣置换术”,术后一直服用华法林片3.125 mg/次,1次/d。

入院后体格检查:体温36.7 ℃,脉搏66次/min,呼吸频率20次/min,血压111/76 mmHg,双侧瞳孔等大等圆,直径约3.0 mm,对光反射灵敏,全身皮肤、黏膜未见瘀斑、瘀点,双肺呼吸音清,无干湿啰音,四肢肌张力正常,左上肢肌力5级,左下肢肌力5-级,右侧肢体肌力5级,双侧腱反射(++),Romberg征检查不能配合,双侧巴氏征(-)。入院诊断:(1)癫痫(全身强直发作);(2)心脏机械瓣膜置换术后。

实验室检查:血常规:白细胞计数11.41×109/L,中性粒细胞计数8.74×109/L,中性粒细胞百分比76.6%,考虑应激反应;肾功能:尿酸446 μmol/L;心肌酶谱:肌酸激酶504.2 U/L,乳酸脱氢酶433.4 U/L,肌红蛋白261.80 ng/ml,肌酸激酶同工酶(质量法)16.70 ng/ml,考虑抽搐所致肌肉损伤;凝血功能4项:凝血酶原时间27.6 s,国际标准化比值(INR)2.53,百分活动度(PT)25.8%,活化部分凝血活酶时间40.4 s,活化部分凝血酶原比值1.50;电解质E4A、超敏肌钙蛋白T均未见明显异常。

2022-07-11入院当天颅脑CT平扫:颅内脑实质CT平扫未见明显异常。入院后予以抗凝、抗癫痫、镇静、扩脑血管等对症治疗。第2天尿常规:潜血2+,尿红细胞0～2/HFP;双侧颈动脉+椎动脉彩超:双侧颈动脉硬化并斑块形成,双侧椎动脉硬化。第3天患者诉左下肢酸痛,未予特殊处理。2022-07-14 20:00左右患者左侧腹股沟处剧烈疼痛,予以完善双侧腹股沟彩超:左侧腰部至左大腿肌层内非均质回声区(大小约183 mm×37 mm),疑血肿。进一步行全腹部增强CT:左侧髂腰肌区团片状混杂密度影,考虑血肿。停用华法林,冰敷左侧髂腰肌区及腹股沟区。2022-07-18复查全腹部增强CT平扫:与前片对比,左侧髂腰肌区团片状混杂密度影较前增大,新增左肾周及脾周弧形稍高密度影,考虑血肿,见图1。请临床药师会诊指导诊疗,认为患者INR为1.43已逆转,但血肿仍在活动期,暂不宜采用抗凝治疗;待血肿稳定,再复用华法林。患者要求出院至上级医院就诊。出院诊断:(1)癫痫;(2)左侧髂腰肌区血肿;(3)左肾周血肿;(4)脾周血肿;(5)心脏机械瓣膜置换术后;(6)双侧颈动脉硬化并斑块形成。临床药师后通过电话回访,患者出院后继续保守治疗无特殊处理,2022-07-23重启低剂量华法林抗凝;2个月后髋关节磁共振成像显示血肿已明显吸收,未再出血。

2022-07-14

2022-07-18注:与2022-07-14对比,2022-07-18血肿明显增大图1 2022-07-14、2022-07-18全腹部增强CT影像图

2 讨 论

2.1 患者发生出血并发症的原因 华法林进入人体后可与白蛋白结合,其分布容积很小,有很高的血浆蛋白结合率,达99%。华法林与血浆蛋白结合率高的药物合用,如保泰松、甲苯磺丁脲等,抗凝作用将会显著增强;华法林主要在肝脏代谢,对肝脏微粒体酶活性有影响的药物能影响其抗凝作用。肝药酶抑制剂,如西咪替丁等可使华法林抗凝作用增强,合用肝药酶诱导剂,如巴比妥类等,能减弱华法林的抗凝效果[2]。

华法林经常被报道为涉及严重药物不良事件的药物之一,不良事件多与出血相关,从轻微出血(如鼻出血)到更严重的大出血(如胃肠道出血)不等。华法林出血风险除了受遗传因素(基因型)影响外,还受其他因素的影响,如抗凝效应强度、高龄(尤其是>75岁)、疾病状态(如高血压、肝肾功能不全等)、合并用药、不规范监测INR和患者的依从性差等[3]。

华法林已被证实与大量药物存在相互作用,赵森等[4]通过检索国内外华法林药物相互作用的文献得出,共254种药物被报道与华法林存在相互作用。Hauta-aho等[5]通过分析某大学医院6 772例接受华法林治疗的住院患者的病例资料,调查了华法林药物相互作用的频率和临床后果,共有48%接受华法林治疗的住院患者暴露于相互作用的联合用药。同时使用细胞色素P450CYP2C9抑制剂的相关出血风险会增高,抑制剂的风险是服用华法林但没有相互作用药物的患者的3.6倍。使用华法林增强药物的患者出血风险较未使用华法林增强药物的患者高26%。使用抗凝药物、抗感染药物、抗血小板药物和镇痛药等治疗类别的增强药物,出血事件的可能性显著增加。当患者服用≥3类相互作用的药物时,风险也会增加。需要更频繁的监测,以避免药物相互作用[6]。

临床药师梳理患者从入院到发生腹膜后血肿期间使用的主要治疗药物见表1,其中丙戊酸钠片与华法林钠片均具有较高的血浆蛋白结合率,能将血浆蛋白结合状态的华法林置换出来,升高游离华法林的浓度;且丙戊酸钠片也主要经肝脏代谢,可抑制肝药酶活性,进一步增加华法林在体内的蓄积,增加出血的危险性[7]。动物实验表明,刺五加注射液可使华法林曲线下面积(AUC)、t1/2、血药峰浓度(Cmax)升高[8],通过抑制CYP2C9和CYP3A4减慢华法林代谢[9]而导致INR增大,使出血风险增加。己酮可可碱注射液能改善患者血管微循环,抑制血小板聚集,并能降低血浆纤维蛋白原浓度,还能降低血液黏度以改善血液流变性[10]。2022年10月国家药品监督管理局新修订了己酮可可碱注射剂的说明书,己酮可可碱可以增强抗凝药物的抗凝效果,如果患者有出血倾向仍服用抗凝剂,很可能引发出血。调血脂药阿托伐他汀钙可与华法林竞争CYP3A4代谢酶,使华法林在体内蓄积,升高华法林的血药浓度[11]。而苯巴比妥是一种典型的肝药酶诱导剂,通过增加华法林的生物转化,从而降低华法林的抗凝作用[12]。以上药物除苯巴比妥外,均能不同程度增强华法林的药理作用,提高华法林的抗凝强度。该患者无基础疾病,术后一直规律服用华法林,依从性较好,定时监测INR,保持在2.0～2.5之间,且患者住院期间合并使用了多种可提高华法林抗凝强度的药物,未及时减少华法林的用量,导致INR波动并超出治疗范围,因此临床药师判断合并用药应是患者发生腹膜后血肿的主要因素。

表1 患者发生腹膜后血肿前使用的治疗药物

2.2 是否需要使用维生素K逆转抗凝 华法林治疗后的自发性腹膜后血肿是一种极其罕见的临床事件,发生率为0.6%～6.0%[13]。如果不积极治疗,病死率仍较高。在接受抗凝治疗的患者中,如果出现腹痛或包块、腹股沟或臀部疼痛、贫血、低血压或下肢轻瘫,应认真考虑腹膜后血肿的可能性。在无明显或既往创伤的情况下,腹膜后血肿最常由腹主动脉瘤破裂或基础肾脏病或肾上腺疾病出血引起,主要由于邻近结构受压和失血,有可能导致一定的发病率甚至病死率。抗凝致腹膜后血肿的治疗包括保守治疗和非保守治疗,主要治疗措施包括停止抗凝治疗、逆转凝血功能障碍、容量复苏、输血等保守治疗方式或介入放射学操作,很少需要手术治疗[14]。

刘瑞生等[15]报道1例二尖瓣置换术患者因华法林的药物相互作用致左腹壁血肿,入院查INR:5.0,血红蛋白(Hb):70 g/L,予以维生素K15 mg注射治疗,输注血浆400 ml,第2天INR降至1.36,且出血控制。另有1例华法林致维持性血液透析患者出现腹壁巨大血肿,使用维生素K1注射液进行拮抗,INR迅速恢复正常,经治疗1 d后腹壁出血症状即缓解[16]。单文军等[17]认为,口服华法林导致腹膜后血肿如果抗凝过度,应及时停用华法林,立即静脉注射维生素K1。1例华法林致左侧髂腰肌腹膜后血肿患者入院时INR为4.5,患者在入院后第1天和第2天分别口服维生素K 5 mg和2.5 mg,INR降至2.7;入院后第3天INR降至1.6,再次进行CT扫描,血肿大小无变化,INR在48 h内被逆转[18]。还有1例双侧髂腰肌血肿患者的临床状况被华法林的快速中和治疗所改善,且无并发症发生。Watanabe等[19]认为,应尽快采取适当措施快速中和抗凝剂,这可能是防止髂腰肌血肿患者病情恶化并需要输血的关键。因此,迅速中和华法林对于尽快预防大面积出血十分必要。

对于无症状患者,通常只需要停用华法林即可,但对于出血风险高的患者,建议口服维生素K。出现严重出血(如腹膜后血肿)时,需要快速逆转。这通常通过静脉给予5～10 mg维生素K1以及新鲜冰冻血浆(FFP)或凝血酶原复合物浓缩物(PCC)来实现[20]。

在接受抗凝治疗的患者中,紧急逆转华法林的策略应该是在最快速的纠正和最低的风险之间取得平衡。逆转抗凝,如果仅停用华法林,需要5～14 d[21];口服维生素K可以在18～24 h内纠正INR,静脉注射维生素K1可以在6～8 h产生显著的INR校正,出血患者应优先考虑[22]。美国胸科医师学会(2008)指南建议,对于严重出血和INR升高的患者,无论INR升高程度如何,均建议缓慢静脉滴注10 mg维生素K1,并根据紧急程度辅以FFP、PCC或重组凝血因子Ⅶa治疗[23]。

维生素K15～10 mg的剂量可每12 h重复1次,总剂量可达25 mg[21]。维生素K1注射液作用持续时间可以超过FFP和PCC相对较短的t1/2,因此对凝血功能障碍有良好的持续纠正作用[24]。在可以推迟手术6～12 h的情况下,静脉注射维生素K110 mg是首选治疗。维生素K1不应皮下给药,因为可能出现不可预测和延迟的应答,而肌肉注射也不建议,因为接受抗凝治疗的患者有发生肌肉内血肿的风险[25]。

Crowther等[26]将702例INR在4.5～10.0,口服维生素K 1.25 mg或安慰剂的无症状患者随机分组,并进行90 d随访,以确定维生素K对出血事件和血栓栓塞的影响。证明维生素K与血栓栓塞事件发生率的增高无关。对于有多种出血危险因素的患者,维生素K仍然是安全的。

本例患者发生华法林相关腹膜后血肿仅停用抗凝剂而未使用维生素K逆转,临床医师怀疑其会增加机械瓣膜置换术后患者发生腹膜后血肿的风险。患者2022-07-14出现血肿时INR为2.71,仅停用华法林及相关药物,2022-07-15 INR攀升到峰值3.39,2022-07-18 INR才缓慢降至1.43,而血肿较2022-07-14增大并新增左肾周、脾周血肿;Hb则一路呈断崖式下降,INR逆转时间约为4 d,患者住院期间INR和Hb折线图见图2。根据专家共识及相关文献可知,抗凝治疗应迅速逆转,如果早期使用维生素K等逆转剂可使异常升高的INR快速恢复,尽早控制出血症状,并防止血肿继续扩大,缩短患者住院时间。

图2 患者住院期间INR和Hb折线图

2.3 重启华法林时机以及抗凝强度 临床药师会诊时患者已停用华法林4 d,INR为1.43,同时患者已行主动脉机械瓣与二尖瓣机械瓣双瓣置换术,为了降低血栓栓塞风险,需终身服用华法林进行抗凝治疗。既然重启抗凝是肯定的,临床药师围绕重启抗凝的时机以及重启后合适的抗凝强度与临床医师展开了广泛的讨论。

综合多项回顾性研究的结论可知,口服抗凝药患者发生相关颅内出血,可暂停抗凝治疗10～14 d,即使对行机械瓣膜置换术患者也是安全的,患者停用抗凝药物期间发生血栓栓塞事件的概率较低[27]。国外专家共识建议,对于植入机械心脏瓣膜的患者,可在首次脑出血后10～14 d恢复口服抗凝剂治疗[25]。国内的专家共识也推荐,对于机械瓣置换术后抗栓药相关脑出血的患者,可在2周后恢复抗凝治疗[28]。

董力等[29]研究发现,39例心脏机械瓣膜置换术后发生颅内出血的患者停用华法林,并未发生任何血栓和栓塞事件,其认为在出现出血状况时,停用抗凝药物3～7 d,不会导致患者出现血栓和栓塞。Amin等[30]回顾性评价了约翰霍普金斯医院接受硬膜下血肿手术干预的2 010例机械瓣膜置换术后患者,所有患者均用维生素K和FFP逆转抗凝,并且平均19 d内不接受任何抗凝治疗,未发生死亡或血栓栓塞事件。在另一项研究中,植入人工心脏瓣膜并发生大出血的患者,平均停止抗凝时间为(15±4)d,住院期间和随访6个月时均无血栓栓塞事件[31]。对于华法林致大出血和心脏机械瓣膜患者重新启动抗凝治疗,颅内出血患者的安全期为出血后7～14 d,颅外出血患者的安全期为出血后48～72 h[32]。

临床药师考虑到患者血肿仍在活动期,建议暂停抗凝治疗,出血得到控制且患者病情稳定后再重启抗凝;患者转院后并无特殊处理,出血9 d后重启华法林抗凝,未出现血栓和栓塞。

出血风险与抗凝强度有关,对于出血风险较大的患者,可考虑适当降低抗凝强度。另一方面,中国患者对抗凝效果的耐受性低于欧洲患者,当INR>2.4时,大出血发生率急剧增加。一项回顾性队列研究共纳入491例患者,对接受华法林中等强度抗凝治疗的中国患者INR的适宜范围进行探讨,结论是在INR为1.8～2.4时,出血或血栓栓塞事件的发生率较低。四川大学华西医院牵头对全国35家医院2万多例心脏瓣膜置换术患者在住院期间的抗凝治疗数据进行了一项多中心、前瞻性的研究,结论是我国心脏机械瓣膜置换术后采用低强度抗凝治疗(INR 1.5～2.5),患者严重出血并发症显著下降,同时血栓栓塞的发生率无明显变化。

《2020 ACC/AHA心脏瓣膜病患者管理指南》对人工心脏瓣膜术后抗凝强度做了相关推荐;但鉴于国人心脏瓣膜置换术后出血并发症的发生率明显高于欧美国家,而血栓栓塞的发生率低于欧美人群,研究机构及学者推荐华法林低强度抗凝治疗更适合中国人群[33]。中国专家建议:二尖瓣机械瓣膜置换术后,华法林应终身抗凝,适宜的INR为1.8～2.5(ClassⅠ,B-NR),可明显减少出血发生率,又能有效预防血栓栓塞事件发生。

患者既往INR 2.0～2.5即为低强度抗凝区间,2022-09-13患者来院复查髋关节磁共振成像示:左髂骨内侧软组织内见囊状短T1长T2信号,大者约36 mm×37 mm,血肿已明显吸收,未再出血。

3 小 结

华法林有着较高的血浆蛋白结合率,主要通过肝脏微粒体CYP450酶代谢,与高血浆蛋白结合率或影响肝药酶活性的药物合并使用易发生相互作用,从而增强或减弱抗凝作用。服用华法林期间,尽量避免与华法林有相互作用的药物合用。合用可能影响华法林抗凝作用的药物时,应仔细评估以降低与华法林治疗相关的出血风险;严密监测凝血指标,观察有无出血征兆。发生华法林相关严重出血,应及时停用华法林,积极逆转抗凝,使异常升高的INR快速恢复。即使是心脏机械瓣膜置换术患者,当出现出血并发症暂停抗凝治疗2周以内可能是安全的。对于心脏机械瓣膜置换术的中国患者,推荐华法林低强度抗凝,建议该患者(主动脉瓣机械瓣+二尖瓣机械瓣置换)服用华法林终身抗凝,INR维持在1.8～2.5。药师又多次电话回访,并对患者进行用药再教育。告知长期服用抗癫痫药物的必要性,提高用药依从性;丙戊酸钠能增强华法林抗凝作用,须严密监测出血症状,定期复查INR,及时调整华法林的剂量;定期检测肝功能,如有变化应立即停药并及时给予处理。增减并用药物,一定要咨询临床医师或药师,出现任何不正常出血或症状应及时就诊。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。