师玥,吴力群,张韵清

作者单位: 100078 北京市,北京中医药大学第二临床医学院/北京中医药大学东方医院

手足口病是由肠道病毒感染引起的一种儿童常见传染病,主要症状表现为手、足肌肤及口咽部出现疱疹,我国手足口病发病率、病死率均位居全球首位[1],目前西医尚无特效药物,主要采用对症支持治疗。热毒宁注射液由青蒿、金银花和栀子精制而成,具有清热疏风解毒的功效,《手足口病诊疗指南(2010年版)》将其推荐用于小儿手足口病(普通型)的治疗。目前关于热毒宁单用或联合西药治疗小儿手足口病(普通型)的随机对照试验(RCTs)及系统评价较多,但各研究的结论不完全一致。基于此,本研究采用Meta分析法分析热毒宁辅助治疗小儿手足口病(普通型)的疗效及安全性,以期为小儿手足口病(普通型)的临床治疗提供借鉴依据。

1 对象与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准:(1)研究类型:RCTs;(2)研究对象:符合手足口病诊断标准,病程<10 d,属于普通型;(3)干预措施:对照组患儿采用利巴韦林注射液或单磷酸阿糖腺苷注射液或干扰素,或联合基础治疗;试验组患儿在对照组基础上予以热毒宁注射液或单用热毒宁注射液;(4)结局指标:有效率、退热时间、疱疹消退时间、口腔溃疡愈合时间、不良反应发生率。

1.1.2 文献排除标准:(1)非中、英文文献;(2)重复发表文献;(3)数据报告不完整或数据不可信文献;(4)包含重症手足口病病例文献;(5)包含利巴韦林除注射液外其他剂型的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普网等中文数据库及PubMed、Cochrane Library、Embase等英文数据库,搜集热毒宁治疗小儿手足口病(普通型)的RCTs,检索时限为2011年1月—2022年7月。采取主题词检索,中文检索词包括热毒宁、手足口病、儿童、随机等,英文检索词包括Xiaoer Chiqiao、hand foot and mouth disease、HFMDs、pediatrics、children、random allocation等。

1.3 文献筛选与资料提取 由2位研究者按照文献纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料,交叉核对,若出现分歧经讨论或与第三方协商解决。提取资料包括第一作者、发表年份、样本量、干预措施、结局指标。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0对纳入文献进行方法学质量评价,主要评价内容包括随机方法、分配隐藏方法、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。由2位研究者独立评价纳入文献的方法学质量,并交叉核对。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3统计学软件进行数据处理。计数资料以相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示,计量资料以均方差(MD)及其95%CI表示。各文献间统计学异质性分析采用I2检验。若P>0.10且I2<50%为各文献间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.10或I2≥50%为各文献间有统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析。以P<0.05为差异有统计学意义。绘制漏斗图分析文献是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初检获得相关文献1 504篇,经逐层筛选,最终纳入29篇RCTs[2-30],共包含3 154例患者。文献筛选流程见图1,纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的方法学质量评价 29篇文献[2-30]采取了随机抽样法或随机数字表法,存在对脱落情况的说明,结果数据完整,选择性报告的风险较低;23篇文献[2-5,7,9-19,21,23-28]未报告分配隐藏方法,17篇文献[4,6,8-10,13-14,18,20,22-25,27-30]未报告是否采用盲法,见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率:12篇文献[2-8,10-14]对比了热毒宁与利巴韦林治疗的有效率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=1.00),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组有效率高于对照组[RR=1.21,95%CI(1.16,1.27),P<0.001],见图3A。

注:A为试验组采用热毒宁治疗,对照组采用利巴韦林治疗;B为试验组采用热毒宁+利巴韦林治疗,对照组采用利巴韦林治疗;C为试验组采用热毒宁+干扰素治疗,对照组采用干扰素治疗;D为试验组采用热毒宁+单磷酸阿糖腺苷治疗,对照组采用单磷酸阿糖腺苷治疗图3 热毒宁不同方案治疗小儿手足口病(普通型)有效率对比的森林图

9篇文献[15-23]对比了热毒宁联合利巴韦林与利巴韦林单药治疗的有效率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.68),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组有效率高于对照组[RR=1.20,95%CI(1.14,1.26),P<0.001],见图3B。

3篇文献[24-26]对比了热毒宁联合干扰素与干扰素单药治疗的有效率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.69),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组有效率高于对照组[RR=1.24,95%CI(1.11,1.39),P=0.000 2],见图3C。

3篇文献[27-29]对比了热毒宁联合单磷酸阿糖腺苷与单磷酸阿糖腺苷单药治疗的有效率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.97),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组有效率高于对照组[RR=1.16,95%CI(1.07,1.26),P=0.000 4],见图3D。

2.3.2 退热时间:13篇文献[2-14]对比了热毒宁与利巴韦林治疗的退热时间,各文献间有统计学异质性(I2=98%,P<0.01),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组退热时间短于对照组[MD=-1.67,95%CI(-2.19,-1.15),P<0.001],见图4A。

注:A为试验组采用热毒宁治疗,对照组采用利巴韦林治疗;B为试验组采用热毒宁+利巴韦林治疗,对照组仅采用利巴韦林治疗;C为试验组采用热毒宁+干扰素治疗,对照组采用干扰素治疗;D为试验组采用热毒宁+单磷酸阿糖腺苷治疗,对照组采用单磷酸阿糖腺苷治疗图4 热毒宁不同联合方案治疗小儿手足口病(普通型)退热时间对比的森林图

9篇文献[15-23]对比了热毒宁联合利巴韦林与利巴韦林单药治疗的退热时间,各文献有统计学异质性(I2=57%,P=0.02),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组退热时间短于对照组[MD=-1.58,95%CI(-1.84,-1.34),P<0.001],见图4B。

3篇文献[25-26,30]对比了热毒宁联合干扰素与干扰素单药治疗的退热时间,各文献有统计学异质性(I2=98%,P<0.01),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组退热时间短于对照组[MD=-1.30,95%CI(-2.23,-0.37),P=0.006],见图4C。

3篇文献[27-29]对比了热毒宁联合单磷酸阿糖腺苷与单磷酸阿糖腺苷单药治疗的退热时间,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.92),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组退热时间短于对照组[MD=-1.44,95%CI(-1.65,-1.24),P<0.001],见图4D。

2.3.3 疱疹消退时间:12篇文献[2-4,6-14]对比了热毒宁与利巴韦林治疗的疱疹消退时间,各文献间有统计学异质性(I2=96%,P<0.01),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组疱疹消退时间短于对照组[MD=-1.50,95%CI(-1.90,-1.10),P<0.001],见图5A。

注:A为试验组采用热毒宁治疗,对照组采用利巴韦林治疗;B为试验组采用热毒宁+利巴韦林治疗,对照组采用利巴韦林治疗;C为试验组采用热毒宁+干扰素治疗,对照组采用干扰素治疗;D为试验组采用热毒宁+单磷酸阿糖腺苷治疗,对照组采用单磷酸阿糖腺苷治疗图5 热毒宁不同联合方案治疗小儿手足口病(普通型)疱疹消退时间对比的森林图

9篇文献[15-23]对比了热毒宁联合利巴韦林与利巴韦林单药治疗的疱疹消退时间,各文献间有统计学异质性(I2=67%,P=0.002),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组疱疹消退时间短于对照组[MD=-1.92,95%CI(-2.26,-1.58),P<0.001],见图5B。

3篇文献[25-26,30]对比了热毒宁联合干扰素与干扰素单药治疗的疱疹消退时间,各文献间无统计学异质性(I2=11%,P=0.32),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组疱疹消退时间短于对照组[MD=-1.43,95%CI(-1.54,-1.33),P<0.001],见图5C。

3篇文献[27-29]对比了热毒宁联合单磷酸阿糖腺苷与单磷酸阿糖腺苷单药治疗的疱疹消退时间,各文献间无统计学异质性(I2=18%,P=0.29),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组疱疹消退时间短于对照组[MD=-2.25,95%CI(-2.63,-1.87),P<0.001],见图5D。

2.3.4 口腔溃疡愈合时间:7篇文献[2-3,5,9,11,13-14]对比了热毒宁与利巴韦林治疗的口腔溃疡愈合时间,各文献间有统计学异质性(I2=76%,P=0.000 3),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组口腔溃疡愈合时间短于对照组[MD=-1.40,95%CI(-1.76,-1.05),P<0.001],见图6A。

A

B

C注:A为是试验组采用热毒宁治疗,对照组采用利巴韦林治疗;B为试验组采用热毒宁+利巴韦林治疗,对照组采用利巴韦林治疗;C为试验组采用热毒宁+单磷酸阿糖腺苷治疗,对照组采用单磷酸阿糖腺苷治疗图6 热毒宁不同联合方案治疗小儿手足口病(普通型)口腔溃疡愈合时间对比的森林图

6篇文献[18-23]对比了热毒宁联合利巴韦林与利巴韦林单药治疗的口腔溃疡愈合时间,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.84),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组口腔溃疡愈合时间短于对照组[MD=-1.78,95%CI(-1.98,-1.57),P<0.001],见图6B。

3篇文献[27-29]对比了热毒宁联合单磷酸阿糖腺苷与单磷酸阿糖腺苷单药治疗的口腔溃疡愈合时间,各文献间有统计学异质性(I2=84%,P=0.002),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组口腔溃疡愈合时间短于对照组[MD=-1.76,95%CI(-2.22,-1.30),P<0.001],见图6C。

2.3.5 不良反应发生率:8篇文献[2-3,5,7-10,14]对比了热毒宁与利巴韦林治疗期间不良反应发生率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.95),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组不良反应发生率低于对照组[RR=0.30,95%CI(0.12,0.75),P=0.010],见图7A。

A

B

C注:A为试验组采用热毒宁治疗,对照组采用利巴韦林治疗;B为试验组采用热毒宁+利巴韦林治疗,对照组采用利巴韦林单药治疗;C为试验组采用热毒宁+干扰素治疗,对照组采用干扰素单药治疗图7 热毒宁不同联合方案治疗小儿手足口病(普通型)不良反应发生率对比的森林图

3篇文献[19-21]对比了热毒宁联合利巴韦林与利巴韦林单药治疗期间不良反应发生率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.73),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义[RR=0.83,95%CI(0.26,2.64),P=0.76],见图7B。

4篇文献[24-26,30]对比了热毒宁联合干扰素与干扰素单药治疗期间不良反应发生率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.83),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义[RR=1.29,95%CI(0.50,3.28),P=0.60],见图7C。

2.4 发表偏倚检验 漏斗图结果显示,报告热毒宁治疗小儿手足口病(普通型)有效率、退热时间、疱疹消退时间的文献散点左右分布基本对称,提示发表偏倚风险较小,见图8。

注:A为有效率;B为退热时间;C为疱疹消退时间图8 报告热毒宁治疗小儿手足口病(普通型)的文献漏斗图

3 讨 论

3.1 研究结果分析 在热毒宁治疗小儿手足口病(普通型)有效性方面,本研究结果表明,与单纯西药相比,热毒宁或热毒宁联合利巴韦林/干扰素/单磷酸阿糖腺苷治疗小儿手足口病(普通型)可提高有效率,缩短退热时间、疱疹消退时间及口腔溃疡愈合时间。以RR或MD绝对值大小判断干预措施的效应强度,有效率:联用干扰素>单纯热毒宁>联用利巴韦林>联用单磷酸阿糖腺苷,退热时间:单纯热毒宁>联用利巴韦林>联用单磷酸阿糖腺苷>联用干扰素,疱疹消退时间:联用单磷酸阿糖腺苷>联用利巴韦林>单纯热毒宁>联用干扰素,口腔溃疡愈合时间:联用利巴韦林>联用单磷酸阿糖腺苷>单纯热毒宁。

在热毒宁治疗小儿手足口病(普通型)的安全性方面,本次纳入的文献报告以皮肤不良反应及消化道不良反应为主,包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、头晕,均与说明书提示相关,另有精神不振、乏力、血红蛋白下降症状,在说明书中未提及。上述不良反应可在停药后自行消失,且均未有敏性休克等严重不良反应的报告。本研究结果显示,热毒宁治疗者不良反应发生率低于利巴韦林治疗,而热毒宁联合利巴韦林、热毒宁联合干扰素与利巴韦林、干扰素单药治疗者不良反应发生率比较无差异,可见热毒宁的安全性较高。

3.2 本研究的局限性 (1)纳入文献存在不同程度的偏倚风险;(2)纳入研究样本量大小不一,部分样本特征描述不清晰,基础治疗方案不尽相同,异质性较高可能影响结果的准确性,还有待更多高质量的研究进一步验证结论。

综上所述,基于现有依据表明,热毒宁辅助治疗小儿手足口病(普通型)较单独西药治疗具有更高的有效率,并可缩短退热时间、疱疹消退时间及口腔溃疡愈合时间,且安全性较高。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。