黄晓玲,周楚

作者单位: 422000 湖南省邵阳市中心医院

难治性肾病综合征指患有肾病综合征的患者在经过多次用药后仍出现疾病复发,在使用足量的激素类药物治疗后患者病情仍未得到显著改善,甚至会出现激素抵抗或激素依赖的现象[1]。调查发现,肾病综合征患者以大量蛋白尿、低蛋白血症以及不同程度的水肿为主要临床表现[2-3]。常规的免疫制剂与糖皮质激素合用能够达到改善部分临床症状的效果,但由于不良反应明显,因此在临床应用中备受争议[4]。他克莫司作为一种新型的磷酸酶抑制剂,可与FK506结合蛋白12结合并与钙依赖性蛋白形成复合物,从而抑制钙调神经磷酸酶活性并抑制细胞因子产生[5]。现观察他克莫司联合泼尼松治疗难治性肾病综合征的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年2月—2022年2月邵阳市中心医院收治的难治性肾病综合征患者68例为观察对象,按照随机数字表法将患者分为泼尼松组(n=34)与联合组(n=34)。2组性别、年龄、体质指数比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

表1 泼尼松组与联合组临床资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《实用内科学》[6]中的难治性肾病综合征诊断标准;(2)年龄14～64岁;(3)患者、家属对本试验内容及目的知情,并签署知情同意书。排除标准:(1)存在肝功能异常者;(2)合并代谢性疾病者;(3)存在脏器功能衰竭或器质性病变者;(4)依从性较差患者;(5)合并精神疾病者;(6)对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法 泼尼松组予以醋酸泼尼松片(天津力生制药股份有限公司生产)1 mg·kg-1·d-1,晨起顿服,单日最大剂量不超过80 mg,连续治疗8周,之后逐渐减量。联合组予以他克莫司胶囊(Astellas Ireland Co.Ltd生产)联合醋酸泼尼松片治疗:醋酸泼尼松片与泼尼松组保持一致。他克莫司胶囊初始剂量为0.05～0.10 mg·kg-1·d-1,分早、晚2次口服,治疗2周后根据患者的血药浓度适当调整,血药浓度谷浓度维持在5～8 μg/L,尿蛋白转阴后逐渐减量。2组患者均连续用药6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)肾功能指标:分别于用药前、用药6个月后抽取患者静脉血3 ml,以酶联免疫吸附法(ELISA)检测血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN),按慢性肾脏病流行病学合作研究公式计算估算肾小球滤过率(eGFR),操作过程严格按照试剂盒说明书进行。收集患者24 h尿液,测定24 h尿蛋白定量。(2)血清炎性因子:分别于用药前、用药6个月后,采集患者静脉血3 ml,离心后分离血清,以ELISA检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6),以免疫发光法检测降钙素原(PCT),以细胞微量抑制法检测γ干扰素(INF-γ)。(3)血脂指标:分别于用药前、用药6个月后抽取患者静脉血3 ml,借助自动化分析仪检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)。(4)免疫功能指标:分别于用药前、用药6个月后采集患者静脉血,以流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+,计算CD4+/CD8+。(5)不良反应:记录2组患者腹泻、恶心、呕吐、腹痛、眩晕、感染发生情况。

2 结 果

2.1 肾功能指标比较 用药前,2组SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药6个月后,2组SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量较用药前降低,且联合组低于泼尼松组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 泼尼松组与联合组用药前后肾功能指标比较

2.2 血清炎性因子比较 用药前,2组血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药6个月后,2组血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平较用药前降低,且联合组低于泼尼松组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 泼尼松组与联合组用药前后血清炎性因子比较

2.3 血脂指标比较 2组用药前HDL-C、LDL-C、TG、TC水平及用药6个月后LDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药6个月后,2组HDL-C水平较用药前升高,TG、TC水平较用药前降低,且联合组升高/降低幅度大于泼尼松组(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 泼尼松组与联合组用药前后血脂指标比较

2.4 免疫功能指标比较 用药前,2组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药6个月后,2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+较用药前升高,CD8+较用药前降低,且联合组升高/降低幅度大于泼尼松组(P<0.05或P<0.01),见表5。

表5 泼尼松组与联合组用药前后免疫功能指标比较

2.5 不良反应比较 联合组与泼尼松组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(20.59% vs.17.65%,χ2=0.095,P=0.758),见表6。

表6 泼尼松组与联合组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

难治性肾病综合征在用药后经常反复发作,其复发频率为6个月内复发2次以上,严重影响患者生活质量。难治性肾病综合征作为临床肾内科的常见疾病,临床主要以减少患者蛋白尿、提升患者生活质量、保障疗效的同时不增加不良反应[7]。他克莫司为一种从链霉菌属中分离出的发酵产物,是一种大环内酯类抗生素,一方面可通过抑制白介素-2(IL-2)的释放抑制T淋巴细胞,已成为临床肾内科的常用药[8]。现代药理学研究显示,他克莫司给药后可与细胞性蛋白质相结合,在细胞内蓄积产生效用,其复合物能够专一性地结合以及抑制钙调磷酸酶,从而抑制T细胞所产生的钙离子依赖型讯号传导路径[9]。

本研究结果显示,用药6个月后,联合组SCr、BUN、eGFR、24 h尿蛋白定量低于泼尼松组,提示难治性肾病综合征患者采用他克莫司联合泼尼松治疗可有效改善肾功能,减少蛋白尿。原因在于:难治性肾病综合征患者长期出现蛋白尿会造成肾小球高滤过性,易导致患者发生肾小球硬化,他克莫司能够减轻肾小球固有细胞的损伤,减少患者蛋白尿,充分保护患者的肾功能。本研究中联合组用药6个月后血清TNF-α、IL-6、PCT、INF-γ水平较用药前降低,且联合组低于泼尼松组,提示他克莫司联合泼尼松治疗难治性肾病综合征患者,能够更有效地抑制炎性反应。难治性肾病综合征患者由于大量免疫球蛋白经尿液中丢失,加上营养不良以及激素、细胞毒药物的应用,造成机体免疫功能及防御能力降低,极易引发各种感染,如病毒、细菌或真菌感染等导致病情反复。他克莫司可通过抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用,抑制包含IL-2在内的淋巴因子的生成以及IL-2受体的表达。

有调查发现,患者在使用他克莫司后,多数血药浓度会在1.6 h左右达到高峰,尤其是肝移植患者在使用本品后,会在3 d左右接近稳态,由于既往临床将药物主要用于预防肝脏或肾脏移植术后出现的移植物排斥反应,因此该药物在改善患者免疫功能方面具有一定价值[10]。本研究结果显示,用药6个月后,联合组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于泼尼松组,CD8+低于泼尼松组,表明他克莫司联合泼尼松治疗难治性肾病综合征可有效提高患者的免疫功能。研究发现,他克莫司的主要功效为抑制机体出现过强的免疫反应,而机体疾病有部分会导致免疫紊乱,如系统性红斑狼疮、肾病综合征等,进而导致体内出现异常增殖的抗体,在攻击患者脏器的同时造成疾病的发生[11]。

他克莫司为免疫制剂,能够降低有害抗体的含量,进而达到保护脏器免受损伤的目的。本研究结果显示,用药6个月后,联合组HDL-C水平高于泼尼松组,TG以及TC水平低于泼尼松组,提示他克莫司联合泼尼松治疗难治性肾病综合征可改善患者血脂。韩伟等[12]研究发现,他克莫司结合泼尼松能够有效改善患者的血脂水平,是由于他克莫司属于免疫制剂,能够减少患者蛋白尿、阻滞淋巴因子形成,调节人体代谢,达到辅助改善患者血脂的目的,但具体作用机制尚未完全阐明,未来仍需进一步探讨。本研究联合组不良反应总发生率高于泼尼松组,但组间对比无显著差异,提示联合用药的安全性较高,与董海等[13]的研究结果一致性。

综上所述,他克莫司联合泼尼松治疗难治性肾病综合征可提高疗效,并能有效改善患者肾功能和血脂,减少蛋白尿,减轻炎性反应,增强免疫功能,且安全性较高,适宜在临床推广治疗。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。