张荷敏,郑苏娟,余燕

作者单位: 350000 福州市,中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院仓山院区妇产科

妊娠高血压综合征(PIH)是产科常见病,发病后患者伴有血压持续升高、蛋白尿、肢体水肿等症状,若不及时采取相应措施,极易导致胎儿宫内窘迫、产后出血等不良妊娠结局,对母婴生命构成巨大威胁[1]。因此,科学、有效地控制孕产妇血压水平是确保母婴安全、改善妊娠结局的重要措施。拉贝洛尔作为肾上腺素能受体拮抗剂,具有良好的血管舒张功能,可有效降低外周阻力,以维持患者血压稳定。但有研究表明,单一使用拉贝洛尔的降压效果较差,需较长时间才可发挥药效[2],因此采用联合用药极为重要。阿司匹林可抑制血栓素A2生成,以降低外周血管阻力,控制血压升高。研究表明,PIH患者作为特殊人群,长时间大剂量使用阿司匹林,药物会经胎盘传输给胎儿,因此会增加胎儿宫内窘迫、产后出血的发生风险[3-4]。因此,大剂量及常规剂量阿司匹林不适用于PIH患者,而小剂量阿司匹林的t1/2短,不良反应较少,具有较高的用药安全性。现观察小剂量阿司匹林辅助拉贝洛尔治疗PIH的疗效及对凝血功能和妊娠结局的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2020年7月—2022年1月中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院仓山院区收治的59例PIH患者根据治疗方法分为拉贝洛尔组(n=29)和联合用药组(n=30)。拉贝洛尔组年龄23～36(29.15±3.42)岁;孕周21～28(24.34±2.13)周;体质指数(BMI)20～24(22.54±0.47)kg/m2;产妇类型:初产妇17例,经产妇12例。联合用药组年龄22～37(29.35±3.47)岁;孕周21～28(24.41±2.16)周;BMI 20～24(22.61±0.48)kg/m2;产妇类型:初产妇16例,经产妇14例。2组临床资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《妊娠高血压疾病诊治指南(2015)》[5]中的PIH诊断标准;(2)单胎、头位妊娠;(3)近3个月内未使用影响凝血功能的药物;(4)尿蛋白阴性。排除标准:(1)有高血压病史者;(2)合并妊娠期糖尿病者;(3)对本研究药物过敏者;(4)伴有严重出血倾向者;(5)治疗依从性差者。

1.3 治疗方法 患者均接受常规产检,并限制钠盐摄入量,积极补钙。拉贝洛尔组给予盐酸拉贝洛尔片(广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂生产)0.1 g/次,餐后口服,2次/d。联合用药组在拉贝洛尔组基础上给予小剂量阿司匹林肠溶片(北京太洋药业股份有限公司生产)50 mg/次,口服,1次/d。2组均持续用药至孕32周后停药,随访至其分娩。

1.4 观察指标与方法 比较2组血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)]、凝血功能指标[凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)]及不良妊娠结局。

凝血功能指标检测:分别于治疗前及治疗结束后采集患者静脉血5 ml,采用全自动血液分析仪测定PT、APTT,以酶联免疫吸附法测定血浆Fib水平。

不良妊娠结局:统计2组胎盘早剥、产后出血、早产、羊水过少、胎儿宫内窘迫发生情况。

1.5 疗效判定标准[5]治疗结束后,患者DBP≤90 mmHg,SBP≤140 mmHg,或DBP下降>15 mmHg,SBP下降>30 mmHg,且水肿完全消失为显效;治疗结束后,患者水肿明显改善,且SBP下降>10 mmHg为有效;治疗结束后,患者水肿症状无明显改善,血压未降低甚至升高为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合用药组总有效率高于拉贝洛尔组(90.00% vs. 65.52%,χ2=5.145,P=0.023),见表1。

表1 拉贝洛尔组与联合用药组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 血压比较 治疗前,2组SBP、DBP、MAP比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后,2组SBP、DBP、MAP低于治疗前,且联合用药组低于拉贝洛尔组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 拉贝洛尔组与联合用药组治疗前后血压比较

2.3 凝血功能指标比较 治疗前,2组PT、APTT及血浆Fib水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后,2组PT、APTT长于治疗前,血浆Fib水平低于治疗前,且联合用药组优于拉贝洛尔组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 拉贝洛尔组与联合用药组治疗前后凝血功能指标比较

2.4 不良妊娠结局比较 联合用药组不良妊娠结局总发生率低于拉贝洛尔组(6.67% vs. 31.03%,χ2=5.773,P=0.016),见表4。

表4 拉贝洛尔组与联合用药组不良妊娠结局比较 [例(%)]

3 讨 论

PIH是妊娠期严重并发症,发病后患者可出现血压持续升高、蛋白尿等异常症状,不仅会导致多器官功能损伤,还会造成胎儿缺氧和宫内死亡[6]。既往常用的拉贝洛尔是一线降压药,具有较为持久的降压效果,但单独使用药效发挥较慢,难以纠正患者高血压状态,且长期用药会出现一系列不良反应,故临床提倡联合用药[7]。阿司匹林可以抑制内皮细胞的环氧合酶活性,促使花生四烯酸水平下降,以减少血小板聚集,避免血管敏感,从而舒张血管,增强降压效果,由于该药不良反应具有剂量选择性,剂量过大会导致孕期延长,母体子宫收缩受抑,易引发产后出血,为确保患者分娩安全,本研究选用小剂量阿司匹林辅助拉贝洛尔治疗PIH患者,以期取得良好效果。

本研究结果显示,与拉贝洛尔组相比,联合用药组总有效率更高,治疗结束后DBP、SBP、MAP更低,提示小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗PIH可有效控制患者血压水平,提高临床疗效,与曾丽萍[8]研究结果相符。可能原因为:拉贝洛尔可对肾上腺能受体进行抑制,促使肾素分泌减少,以降低心肌收缩力,使得患者心率能够控制在参考范围内,减少心肌耗氧量,有效避免儿茶酚胺对心脏造成的过度损伤,以重建左心室重要血管的正常生理结构,促进心功能恢复,维持血流动力学稳定,促使血压降低,有效控制疾病发展。而阿司匹林经口服用后可对血液中的前列腺素环氧合酶(COX)进行抑制,促使血栓素A2合成减少,进而抑制血小板释放,避免凝血因子在体内聚集,以阻止血管内微血栓形成,促使血管疏通,减轻血管内皮功能损伤,改善血液循环,有效降低血管压力,促使血压恢复至正常水平[9]。另外阿司匹林作为非选择性COX抑制剂,具有高度亲脂性,达到相同降压作用的剂量仅为常规药物的一半,故小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔可在一定程度上减少药物用量,并增强治疗效果。

健康孕妇的纤溶—凝血系统处于动态平衡状态,而PIH患者因血管收缩,血液循环减慢,常导致血液凝固性升高,使得体内纤溶和凝血系统间平衡被打破,造成凝血因子失衡,难以供应身体多器官血液,从而导致不良妊娠结局发生[10]。有研究表明,小剂量阿司匹林可以改善机体凝血指标,减少不良反应[11]。本研究结果显示,联合用药组治疗结束后血浆Fib水平低于拉贝洛尔组,PT、APTT长于拉贝洛尔组,且不良妊娠结局总发生率明显低于拉贝洛尔组,再次验证了小剂量阿司匹林辅助拉贝洛尔治疗PIH可使患者凝血功能恢复正常,进而减少不良妊娠结局的发生,可能原因为拉贝洛尔可促使血管阻力降低,有效防止血管在更大压力下发生损伤,避免凝血因子聚集,降低血液黏稠度,促进血液循环,从而改善患者凝血功能[12]。阿司匹林经口服后可迅速增强血液中COX活性乙酰化的作用,使COX正常活性丧失,阻止机体生成血栓素A2,以避免因血小板大量聚集所形成的血栓,进而减少血管损伤,降低凝血因子活性,避免凝血因子聚集,以降低血液黏度,促使凝血指标恢复,避免不良妊娠结局发生。另周南玲等[13]研究表明,增加阿司匹林每日剂量,将会增加孕妇产后出血量。同时张伟伟[14]选取122例PIH患者应用小剂量阿司匹林发现,每天服用阿司匹林>150 mg的患者产后出血发生率较高,而低剂量服用阿司匹林者不良妊娠结局发生率未升高,本研究结果与之相似,进一步表明小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗可调节PIH患者凝血功能,改善妊娠结局。

综上所述,小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔治疗PIH患者可有效控制其血压水平,调节凝血功能,减少不良妊娠结局的发生,具有较好的治疗效果。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。