刘瑜瑜 思雅芳

(第二医院肾内科,陕西 榆林 719000)

膜性肾病(MN)是一种病理性诊断,指在肾小球基底膜(GBM)沉积了免疫复合物并伴随有GBM的增厚[1-3]。他克莫司是一种新型免疫抑制剂,作为钙调神经磷酸酶抑制剂之一,其通过在T细胞中行成FK506-FKBP复合物,抑制白介素-2等的释放,最终抑制T、B淋巴细胞,使它们无法增值与分化,达到治疗的目的,在治疗原发性肾小球疾病上已有较长时间。KDIGO指南建议他克莫司(3～8 ng/mL)作为治疗MN的一线药物。但他克莫司治疗的成本较高,其毒性因人而异,有效浓度窗口较小,用药期间需密切监测血药浓度[4]。利妥昔单抗是一种嵌合体单克隆抗体,特异结合B淋巴细胞表面CD20分子,抑制B细胞的功能和增值,发挥免疫抑制作用。很多研究结果证实了利妥昔单抗治疗IMN的疗效和安全性[5-7]。为此,本研究将利妥昔单抗与他克莫司联合应用于膜性肾病的治疗。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年3月至2022年3月在我院肾内科IMN患者80例,随机分为观察组(他克莫司+利妥昔单抗)和对照组(他克莫司)各40例。其中观察组男:女=28:22,年龄40～69岁,平均年龄(50.69±13.26)岁,病程13～22月,平均病程(17.65±5.28)月,体质指数(23.65±3.12)kg/m2;对照组男:女=26:24,年龄41～70岁,平均年龄(52.65±13.14)岁,病程14～24月,平均病程(18.06±5.41)月,体质指数(23.71±3.35)kg/m2。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。纳入标准:年龄>18岁;IMN患者经肾活检确诊;肾病综合征,其定义为肾病范围血清白蛋白<30 g/L,蛋白尿>3.5 g/24 h,水肿或高脂血症;前6个月未使用免疫抑制剂;所有患者知情同意。排除标准:糖尿病和其他严重肾脏疾病并存;感染、肝炎、药物、系统性红斑狼疮等引起的继发性肾病综合征患者;对大环内酯类药物过敏;妊娠或哺乳期;其他免疫抑制剂禁忌症;类风湿性关节炎、非霍奇金淋巴瘤、精神系统及神经系统疾病者;伴有心力衰竭、结核、严重活动性感染、近期接受过化疗等治疗者。

1.2方法 对照组:初始口服他克莫司[Astellas Ireland Co., Ltd.(爱尔兰)(安斯泰来制药(中国)有限公司分装),国药准字J20150101]剂量为每天0.05～0.1 mg/kg,平均12 h口服一次,每日分两次相同剂量口服。根据24 h尿蛋白、白蛋白等结果,平均每2周检测他克莫司血药浓度,调整他克莫司用量,维持5～10 ng/mL。治疗半年后,患者部分缓解可逐渐减量,维持他克莫司血药浓度在3～5 ng/mL,后期慢慢减量。观察组:在对照组基础上,给予利妥昔单抗(Roche Diagnostics GmbH,国药准字J20120020)375 mg/m2或1g,以25 mL/h的初始速度静脉滴注,并根据患者耐受性逐渐增加滴注速度,最高至200 mL/h。每月治疗1次。两组患者均治疗6个月。

1.3统计学方法 研究数据用SPSS23.0软件处理,计量资料比较用t检验,平均数±标准差表示,计数资料比较用卡方检验,例数(%)表示,P<0.05有差异。

2 结 果

2.1疗效对比 两组总缓解率比较发现,观察组更高(67.50%vs50.00,P<0.05);复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2血液和尿液生化指标对比 治疗后两组血清白蛋白均升高(P<0.05),血尿酸、血肌酐、24 h尿蛋白定量、总胆固醇均降低(P<0.05)。且观察组血清白蛋白高于对照组,血尿酸、血肌酐、24 h尿蛋白定量、总胆固醇低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血液生化指标和尿液比较

2.3细胞因子水平对比 两组治疗前后比较,血清NGAL和PLA2R水平较治疗前降低(P<0.05),血清25(OH)D3水平升高(P<0.05)。且观察组血清NGAL和PLA2R水平低于对照组,血清25(OH)D3水平高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组细胞因子水平比较

2.4不良反应对比 两组不良反应发生情况比较无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

MN已成为全球性的公共卫生问题,随着人口老龄化的加剧,我国无疑将是MN大国。IMN占MN的80%,且其发病机制不明。患者大多起病隐匿,其诊断主要依赖于肾活检,此类患者的主要临床特点是大量蛋白尿,若早期未及时诊断并治疗易发展为肾病综合征[8]。近年来,IMN的发病率呈上升趋势,严重的蛋白尿和低蛋白血症是IMN最常见的表现。药物支持及免疫抑制剂治疗等是临床治疗膜性肾病的主要方式[9]。如不进行免疫治疗,三分之一的IMN患者在5～15年内进展为终末期肾病,尤其是持续性大量蛋白尿患者[10]。因此,IMN患者广泛应用免疫抑制剂治疗。

本研究将他克莫司和利妥昔单抗联合应用于IMN患者的治疗,有助于改善肾功能,缓解病情。本研究结果显示:IMN患者经过治疗6个月后,两组患者血液和尿液生化指标出现明显改善,且观察组患者改善更改为显著。可见单用他克莫司的治疗策略效果确定,但联合应用利妥昔单抗疗效可进一步提升。这可能与人体内多种药物作用靶点不一致有关,多种药物联合作用干预IMN患者多个病因,产生疗效加和作用。本研究中两组3种细胞因子均改善,且观察组改善更明显,与生理指标较为一致。说明联合妥昔单抗有助于保护肾功能并提升疗效。本研究两组不良反应发生情况比较无差异。提示两种治疗方案在IMN患者安全性方面基本等效。说明利妥昔单抗并未增加患者的不良反应,而且该药不需长时间使用,患者也更容易依从。除此之外,本研究由于受到各类条件限制,样本量有限且随访时间短,后续还需开展长期、大样本、多中心、随机对照研究。

综上所述,利妥昔单抗联合他克莫司治疗膜性肾病效果良好,可以改善病理指标,且安全性良好。