胡平平 周柄宇 宋鹏程

1青岛大学附属威海市中心医院医学检验科，威海 264400；2青岛大学附属威海市中心医院乳腺外科，威海 264400；3青岛大学附属威海市中心医院呼吸与危重症医学科，威海 264400

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的呼吸道疾病，其以持续性气流受限为临床特征，病死率较高。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者可发生呼吸衰竭、右心衰竭等严重并发症［1］。目前，对COPD预后指标主要为第1秒用力呼气容积（FEV1）及肺动脉高压的相关指标，但这些指标检测时间长、操作繁琐、成本较高，一般需要特殊设备，因此很难在基层医疗单位推广。近年来，血清生物标志物来预测COPD的疾病预后日益受到学者们的重视。随着我国老年人口的不断增多，COPD发生率逐年升高［2］，因此，尽早诊治COPD具有重要意义。AECOPD的发生与患者外周血的炎症因子白细胞介素（IL）-8、IL-10及C反应蛋白（CRP）等密切相关。而全身性炎性反应会引起机体血中中性粒细胞、淋巴细胞数量发生改变，中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）是临床常用的炎症指标。当COPD急性加重时，患者血IL-10及NLR水平均显著高于稳定期［3-4］。本研究联合检测COPD患者血IL-10及NLR水平，利用受试者工作特征曲线（ROC）预测COPD病情，评估两者对COPD预后的预测价值。

资料与方法

1.一般资料

回顾性收集2017年1月至2019年7月期间在青岛大学附属威海市中心医院住院治疗的COPD患者216例为研究对象，根据患者病情分为稳定COPD组（122例）和AECOPD组（94例）。稳定COPD组男76例，女46例；年龄（68.7±7.1）岁；体质量指数（22.72±2.26）kg/m2；有吸烟史8例，无吸烟史114例。AECOPD组男58例，女36例；年龄（69.7±7.6）岁；体质量指数（22.05±2.32）kg/m2；有吸烟史8例，无吸烟史86例。本研究经青岛大学附属威海市中心医院伦理委员会审批通过（2023-伦审-1）。

纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》中的相关标准［5］；结合临床表现及胸部X线、肺功能等检查确诊为COPD；年龄为50岁以上患者；患者均签署知情同意书。排除标准：伴有严重心、脑、肾等器官功能障碍或严重并发症者；孕妇和哺乳期妇女；合并高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等基础疾病；资料不全者。

2.方法

采集患者入院次日的空腹静脉血5 ml，分为2份，一份用含乙二胺四乙酸二钾抗凝真空管保存，用迈瑞BC-3000型全自动五分类血细胞分析仪及配套试剂进行检测中性粒细胞、淋巴细胞数量；另一份普通真空试管保存，将血标本离心获得上层清液置于-20 ℃冰箱内保存备用，用西门子IMMUI I TF 2000型电化学发光分析仪及原装配套试剂检测血清IL-10水平。所有患者入院后均行肺功能检测，采用日本CHEST株式公社的HI-101型肺功能测定仪。肺功能指标包括FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC。所有患者入院后均给予抗感染、祛痰、吸氧、止咳平喘等对症支持治疗。患者出院后采用查阅病历或电话方式对其进行18个月的随访，随访截止于2021年4月，记录患者死亡情况。

3.统计学方法

用SPSS 20.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，NLR及IL-10水平与肺功能的关系采用Pearson相关性分析，采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者NLR、IL-10水平及肺功能指标比较（表1）

表1 两组COPD患者NLR、IL-10水平及肺功能指标比较（±s）

表1 两组COPD患者NLR、IL-10水平及肺功能指标比较（±s）

注：COPD为慢性阻塞性肺疾病，AECOPD为急性加重期慢性阻塞性肺疾病，NLR为中性粒细胞淋巴细胞比值，IL-10为白细胞介素-10，FEV1为第1秒用力呼气容积，FVC为用力肺活量

组别稳定COPD组AECOPD组t值P值例数122 94 NLR 4.15±2.84 9.96±2.87-14.838＜0.001 IL-10（ng/L）68.53±7.49 46.06±8.42 20.705＜0.001 FEV1（L）2.14±0.45 1.58±0.31 10.322＜0.001 FVC（L）3.56±0.38 2.06±0.34 30.096＜0.001 FEV1/FVC（%）72.37±5.08 65.02±9.27 7.431＜0.001

AECOPD组NLR水平高于稳定COPD组，IL-10、FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均低于稳定COPD组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.COPD患者NLR、IL-10水平与肺功能指标的关系（表2）

表2 216例慢性阻塞性肺疾病患者NLR、IL-10水平与肺功能指标的关系

Pearson相关性分析显示，患者NLR水平与肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈负相关，IL-10与FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈正相关。

3.NLR、IL-10水平及联合检测对AECOPD的诊断价值（图1）

图1 NLR、IL-10水平及联合检测诊断216例慢性阻塞性肺疾病患者急性加重的ROC

ROC分析发现，NLR诊断AECOPD曲线下面积（AUC）为0.803，95%CI0.695～0.912，NLR截断值为9.15；IL-10诊断AECOPD的AUC为0.826，95%CI0.720～0.932，IL-10截断值为45.72 ng/L；NLR联合IL-10诊断AECOPD的AUC为0.875，95%CI0.831～0.980，NLR、IL-10均对AECOPD患者有较好诊断价值，而两者联合检测的诊断效能优于单独检测。

4.NLR、IL-10联合检测对AECOPD的预测价值分析（图2）

图2 216例慢性阻塞性肺疾病患者不同NLR、IL-10水平的生存分析

随访期间，共有53例死亡，病死率为24.5%（53/216）。根据NLR、IL-10截断值将患者分为A组（NLR ＞9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）64例、B组（NLR ＞9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）72例、C组（NLR ≤9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）49例、D组（NLR ≤9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）31例。采用ROC对各组进行生存分析发现，随访期间，A组、B组、C组、D组患者病死率分别为35.9%（23/64）、29.2%（21/72）、12.2%（6/49）、9.7%（3/31），中位生存期分别为（9.22±0.48）个月、（10.04±0.51）个月、（13.54±0.60）个月、（16.02±0.76）个月，4组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

讨论

近年来，我国COPD患者发生率明显升高，患者以老年人群为主。目前，COPD已成为患者死亡的主要原因之一［6］。随着年龄增长，COPD发生率逐渐升高，其中40～50岁人群患病率为3.7%，50～60岁为7.1%，60～70岁为12.3%，70岁以上人群高达18.7%［7］。COPD患者一般伴有1种或多种其他慢性病，且随着病情进展会引起肺功能障碍，导致低氧血症、CO2潴留等并发症［8］。COPD的发生与炎性反应密切相关［9］。COPD患者存在不同程度的炎性反应，其血中性粒细胞、淋巴细胞数量及细胞因子IL-10会出现较明显的变化［10］。炎症细胞浸润、炎性因子大量释放会引起血管内皮细胞损伤，增强血小板聚集、黏附能力，导致机体凝血系统被激活而呈高凝状态［11］。

NLR作为新型的炎症指标已得到越来越多研究者的重视。中性粒细胞是免疫系统中的重要细胞，能分泌多种炎症因子，这些因子对炎症细胞的激活发挥着调节作用。因此，在非特异性炎性反应中起着重要作用；淋巴细胞是机体免疫调节和免疫应答的关键性细胞［12］。NLR升高表明机体遭受炎症侵袭及存在强烈应激反应，往往预示患者生存率降低［13］。IL-10是重要的抑炎因子之一，IL-10可以由多种细胞产生，如T细胞、B细胞、淋巴细胞等，但IL-10产生的主要来源是淋巴细胞，其作用与IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α等致炎因子相反，可抑制致炎因子的活性，IL-10作为重要的抑炎因子，能够减轻COPD患者的气道炎症，起到保护正常肺组织的作用，因此，在COPD的炎性反应过程中对肺组织具有保护作用，减轻肺功能损伤［14］。

本研究结果显示，AECOPD患者NLR水平明显高于稳定COPD患者，IL-10、FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均明显低于稳定COPD患者；相关性分析发现，NLR水平与FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈负相关，而IL-10呈正相关，这说明NLR、IL-10水平可反映COPD患者的肺功能状态，与其病情具有一定的关系。鉴于此结果，笔者推测NLR、IL-10水平联合检测可能对COPD患者预后有一定预测价值。因此，本研究采用ROC分析NLR、IL-10水平及其联合检测对AECOPD的诊断价值及对预后的预测价值，结果发现，NLR、IL-10、NLR联合IL-10的AUC分别为0.803、0.826、0.875，95%CI分别为0.695～0.912、0.720～0.932、0.831～0.980，这说明NLR、IL-10水平及其联合检测对AECOPD有较好的诊断价值。另外，本研究根据NLR、IL-10的截断值（NLR=9.15、IL-10=45.72 ng/L）对COPD患者进行分层分析，分为A组（NLR ＞9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）64例、B组（NLR ＞9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）72例、C组（NLR ≤9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）49例、D组（NLR ≤9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）31例，结果显示随访期间A组、B组、C组、D组患者病死率逐渐下降，中位生存期逐渐延长，表明NLR、IL-10水平不同，COPD患者的预后差异较大，分析其原因可能为：A组患者NLR较大，IL-10水平较低，提示患者机体免疫功能较差，但炎症、应激反应较强烈，从而导致肺组织、肺功能损伤较大，预后不良；B组患者NLR较大，IL-10水平较高，说明尽管患者机体炎症、应激反应强烈，但由于免疫功能较强，故肺损伤风险偏低；同理，C组、D组NLR均偏低，患者机体受炎症、应激反应引起的损伤风险较低，尤其是D组患者IL-10水平较高，免疫功能较强，从而进一步减轻机体损伤，故预后较佳。

综上所述，NLR、IL-10水平与COPD患者肺功能密切相关，两者联合检测对AECOPD具有较好的诊断价值，且对患者预后有一定的预测价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明胡平平：酝酿和设计试验，采集、分析/解释数据，起草文章，统计分析；周柄宇、宋鹏程：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献