李存娇 张瑞 张冲 尚艺懿 曹慧芳 杨召川 单延春

1青岛大学附属医院儿童保健科，青岛 266003；2泗水县人民医院儿科，济宁 273200

矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）者［1］。2005年全国调研显示，我国矮身材的发生率平均为2.29%［2］，儿童矮身材的病因中较常见有生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）、特发性矮小（idiopathic short stature，ISS）、宫内发育迟缓、体质性青春发育延迟、甲状腺功能低下等［3］。其中GHD、ISS主要治疗手段为应用基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）［4］。血清尿酸（serum uric acid，SUA）为嘌呤代谢的主要产物，SUA与代谢风险密切关联，为代谢相关疾病独立影响因素［5］。针对rhGH治疗是否会影响尿酸代谢，进一步引起儿童代谢异常，本研究对rhGH治疗1年后生长指标和尿酸水平的变化进行观察，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2019年2月至2022年8月就诊于青岛大学附属医院儿童保健科使用rhGH治疗满1年的儿童60例，男孩39例（65.0%），女孩21例（35.0%），平均年龄8.9岁。其中，GHD 20例（33.3%），ISS 40例（66.7%）。均为青春期前儿童，即未存在第二性征发育、Tanner分期Ⅰ期。

就儿童就诊信息、诊疗过程及治疗意义告知家属，并取得家属同意，签属研究知情书以及参与同意书。经医院伦理委员会讨论通过（伦理号QYFY WZLL 27725）。

2.入组及排除标准

入组标准：（1）符合身材矮小临床诊断［1］；（2）符合GHD、ISS诊断标准［4］；（3）rhGH治疗满1年。排除标准：（1）rhGH治疗期间未规律随访儿童；（2）心脏、颅脑、肺部、肾脏等器质性病变者；（2）性早熟、甲状腺功能减退、低血糖症、促肾上腺皮质激素缺乏症等内分泌疾病者；（3）营养不良及严重心理疾病或情绪障碍者。

3.研究方法

3.1.治疗方法 矮身材儿童根据适应证应用rhGH注射（长春金赛药业股份有限公司，国药准字S20050024，15 IU/瓶）皮下注射，注射剂量：GHD 0.075～0.150 U（/kg·d）［4］，ISS 0.125～0.200 U（/kg·d）［4］，并进行规范的营养、饮食、运动指导、睡眠指导，补充维生素D及钙剂，规律复查，行体格测量评价、全面体检、血液学指标检测、骨龄评估等。

3.2.研究指标 rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率根据2013年临床规范应用建议为指导［4］，本研究观察了用药前和用药后1年的指标。（1）生长指标：身高、体质量、体质量指数（BMI），并使用世界卫生组织（WHO）人体测量器计算治疗前后身高Z评分（HAZ）、BMI Z评分，治疗期间甲功、糖代谢。（2）血清尿酸：采用尿酸酶法测定，全自动生化分析仪及试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司提供。

4.统计学分析

结果

1.矮小患儿治疗1年前后生长指标、血清尿酸比较

经1年rhGH治疗，身高、体质量、身高Z评分较前升高（均P<0.05），BMI Z评分较前减低（P<0.05），治疗1年△身高Z评分为（0.97±0.52）m。经1年rhGH治疗后血尿酸水平较治疗前轻度升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 60例矮小患儿治疗前和1年后生长指标、血清尿酸水平比较（）

表1 60例矮小患儿治疗前和1年后生长指标、血清尿酸水平比较（）

注：BMI为体质量指数

时间治疗前治疗1年后1年增长值（△）t值P值血清尿酸（μmol/L）295.38±70.15 303.09±75.39 7.71±78.38-0.76 0.45身高（m）1.21±0.16 1.32±0.16 0.12±0.03-32.30<0.01身高Z评分（分）-1.88±1.06-0.91±1.01 0.97±0.52-14.24<0.01体质量（kg）24.99±10.18 29.37±10.53 4.45±2.33-14.40<0.01 BMI（kg/m2）16.36±2.74 15.88±3.26-0.16±1.13 1.32 0.19 BMI Z评分（分）-0.28±1.14-0.53±1.15-0.25±0.69 2.66 0.01

2.矮小患儿治疗前血清尿酸与生长指标相关性分析

治疗前血清尿酸水平与患儿体质量、BMI、身高、BMI Z评分均呈正相关（均P<0.05），见表2。rhGH治疗1年后血清尿酸水平与患儿用药前体质量、身高、BMI、血清尿酸基础值及用药1年后体质量及身高均呈正相关（P<0.05），见表3。

表2 60例矮小患儿治疗前体格生长指标与血清尿酸的相关性分析

表3 60例矮小患儿生长激素治疗前后生长指标与治疗后血清尿酸水平的相关性

讨论

随着生活水平的提高，矮身材的筛查、诊断、治疗越来越受家长甚至整个社会的关注，rhGH作为其主要治疗手段，广泛用于GHD及ISS。GHD与生长激素释放不足有关，垂体前叶结构异常或受体缺陷等均可导致生长激素释放不足。GHD可影响患儿生长发育，出现身材矮小等表现，国内外多项研究证实rhGH有明显促进GHD身高增长作用［6-8］。rhGH促进身高增长原因如下：（1）直接作用于靶器官促进生长；（2）促进骨骺生长板软骨细胞生成；（3）促进胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）基因表达，并进一步与IGF-1受体结合，促进骨骼细胞的增殖与分化，促进线性生长。ISS是矮小的另一个常见类型，约占全部矮小症的36%［9］，病因不明，为多基因及环境影响，此类儿童身高低于同龄、同性别儿童均值的2个标准差，且生长速率较慢［10］。罗佳美等［11］研究提示，rhGH有促ISS患儿生长作用。王颖和梁芙蓉［12］研究提到，rhGH治疗一方面可弥补ISS患儿内源性生长激素分泌不足，同时可增加高活性生长激素水平，进一步调控IGF-1水平，作用于软骨细胞，促进骨生长。本研究也证实GHD及ISS患儿经1年rhGH治疗后，身高Z评分较治疗前升高（P<0.05），有显著促进生长作用。吴荣荣等［13］报道指出，GHD患者行rhGH激素治疗12个月，患者生长速度可增加至7～11 cm/年。本研究以治疗1年为节点，生长速率为（12.0±3.0）cm，与上述研究数据类似。同时，随着身高增长，积极的营养及饮食行为调整，体质量得到有效控制，BMI Z评分不同程度下降，起到积极促进生长发育作用。

1.rhGH治疗与血清尿酸代谢的关系

既往研究，rhGH治疗的不良反应主要针对骨骼的影响、肿瘤的发病、甲状腺功能的异常、维生素D和血糖等变化，对血清尿酸代谢的影响少有报道。血清尿酸为嘌呤代谢产物，异常升高会引起代谢异常。血清尿酸水平受遗传、进食等多个因素的影响［14］，高尿酸血症定义为非同日2次血清尿酸水平超过420 μmol/L［15］。Wang等［16］研究证实了中国ISS儿童和青少年IGF-1和尿酸水平之间的非线性关系，这一发现表明，高水平或低水平的尿酸可能对IGF-1产生不利影响。王芳和钟历勇［17］研究发现，肢端肥大症患者血清尿酸水平与IGF-1存在正相关。rhGH治疗通过调控IGF-1促进生长，推测生长激素治疗可能间接影响血清尿酸代谢。因儿童IGF-1随年龄增长数值有相应变化，且本研究样本例数偏少，未进行IGF-1与血清尿酸相关性分析。本研究中，治疗前有3例患儿存在高尿酸血症，用药1年后尿酸均下降至诊断切点以下，治疗1年后有2例患儿符合高尿酸血症，门诊就诊时询问近7 d饮食，均食入海鲜类食物较多，控制饮食7 d后，再次复查均降至正常。rhGH治疗1年后血清尿酸均值虽较治疗前升高，但差异无统计学意义，表明1年的rhGH治疗基本不影响血清尿酸代谢，不会发生血清尿酸异常升高的不良反应。对血清尿酸代谢的远期影响还需长期随访研究。

2.血清尿酸水平与生长指标相关性分析

血清尿酸水平与生长指标相关性分析，国外有一些研究类似，德国一项［18］对485名儿童进行研究，发现尿酸水平与BMI及肥胖显著相关。赵倩倩等［19］对922例矮小及偏矮儿童BMI及血清尿酸关系研究中发现，二者存在U型关系，消瘦和肥胖均可使血清尿酸水平增高。本研究进一步对治疗前后血清尿酸水平进行相关性分析，治疗前血清尿酸水平与患儿体质量、BMI、身高、BMI Z评分均存在正相关，治疗1年后血清尿酸水平与患儿用药前年龄、体质量、身高、BMI、血清尿酸基础值和用药1年后年龄、体质量及身高均存在正相关，与治疗前后血清尿酸水平均有相关性的是体质量、身高、BMI，推测血清尿酸水平似受身高、体质量、BMI的影响，对于是否有线性相关，因样本量少，限制进一步统计学分析，后期将进一步完善。

3.局限性

本研究仅涵盖GHD和ISS，未纳入性早熟、小于胎龄儿、特纳综合征等患儿，后面几种更易出现代谢问题。另外，本研究仅对青春期前儿童进行分析，而青春期儿童更易出现代谢问题，后期将进一步完善样本。

综上所述，rhGH治疗有明显促进生长作用，且1年的规范治疗未出现血清尿酸代谢异常等不良反应，rhGH治疗前后血清尿酸代谢与生长指标存在相关性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明李存娇：设计试验，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析，获取研究经费等工作；张瑞：酝酿和设计试验，统计分析，获取研究经费，行政，技术或材料支持，指导，支持性贡献；张冲：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政，技术或材料支持，支持性贡献；尚艺懿：采集数据，统计分析，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献；曹慧芳：采集数据，统计分析，获取研究经费，行政，技术或材料支持；杨召川：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政，技术或材料支持，支持性贡献；单延春：酝酿和设计试验，分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导