王凤燕 王胜果 谷姗姗 韩志浩

1青岛大学附属威海市中心医院消化科，威海 264400；2菏泽市牡丹人民医院医学影像中心，菏泽 274000；3青岛大学附属威海市中心医院影像科，威海 264400

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）主要用于治疗门静脉高压后静脉曲张再出血和顽固性腹水［1-2］；该术后3个月内出现肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）的发生率高达30%～55%［3］，这主要受TIPS手术分流、术后血脑屏障改变、术后肝功能变化等因素影响。目前，尚无有效药物降低TIPS术后HE的发生率［4］。因此，术前严格把握TIPS适应证、术中选择合适的治疗方案被认为是降低HE发生率的重要方法。所以，探寻TIPS术后HE的危险因素有非常大的临床价值，术前消化道出血就是其中非常重要的一个因素。

然而，关于TIPS术后HE与术前消化道出血的关系，不同研究结果存在明显争议。2015年Yao等［5］报道，与TIPS术前无消化道出血组相比，术前消化道出血组的患者术后HE发生率更高（TIPS术前出血组简称为出血组，TIPS术前无出血组简称为无出血组），出血组∶无出血组=46.79%∶37.06%；2016年He等［6］报道了一项单中心、队列研究，也得到类似结果。但是，2014年Berlioux等［7］认为二者之间无确定关联性。2016年Nardelli等［8］认为：出血组HE发生率更低（出血组∶无出血组=32.43%∶51.11%）。最近，2018年Teng等［9］的研究结果，出血组∶无出血组=35.80%∶47.97%。综上，这些研究结果差别很大，甚至相反。因此，本研究旨在全面了解TIPS术前消化道出血与术后HE之间的关系，以期为临床治疗提供有效依据。

资料与方法

1.纳入和排除标准

纳入标准：研究对象为TIPS术后的患者；暴露因素为术前消化道出血；疾病的诊断标准为术后HE。研究类型为随机对照试验、观察性研究。排除标准：无法从文中提取有效结局数据；重复文献；无法获取全文。

2.文献检索

由两名笔者于PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science数据库，检索建库至2022年10月的文献。英文检索词：“portasystemic shunt， transjugular intrahepatic”“shunt，transjugular intrahepatic portasystemic”“tipss”“tips”“hepatic encephalopathy”“encephalopathies， hepatic”“hepatic encephalopathies”“encephalopathy， hepatic”“risk factors”“factor， risk”“risk factor”。

3.文献筛选和数据提取

由两名研究者独立进行，必要时听取第三方意见。Excel记录以下信息：第一作者姓名、发表年份、标题、研究类型、病例总数、术后HE组例数、术后无HE组例数、出血组发生HE例数、出血组总例数、无出血组发生HE例数、无出血组总例数。

4.文献质量评价和质量控制

纳入文献均为队列研究，两名评价者采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行质量评价，量化评分≥7分的文献为高质量文献。

5.统计学方法

应用RevMan 5.3进行统计分析。以文献的发表时间为顺序，运用Stata 16进行累积meta分析。根据Q检验和I2分析异质性，若P>0.05或I2<50%则认为同质，选择固定效应模型合并效应量；若P≤0.05或I2≥50%则认为有异质性，选择随机效应。运用RevMan 5.3绘制漏斗图，检验发表偏倚。

结果

1.文献检索结果

初步检出1 002篇文献，经过阅读题目、摘要、全文，最终纳入9篇英文文献。共研究病例2 063例，其中，TIPS术后发生HE组712例，未发生HE组1 351例，见图1。

图1 经颈静脉肝内门体分流术患者术前消化道出血与术后肝性脑病关系的文献筛选流程及结果

2.纳入文献基本资料及质量评价

NOS量表评价见表1。其中，高质量文献（≥7分）8篇，占比88.89%。

表1 8篇TIPS术前消化道出血与术后HE关系纳入文献基本资料及质量评价

3.TIPS术前消化道出血与术后HE关系的meta分析

3.1.总体分析 2 063例患者，出血组1 341例，无出血组722例，见图2。Total中，I2=31%，存在轻度异质性，采用固定效应合并效应量；P=0.11，OR=0.84，95%CI0.68~1.04，横跨无效竖线，提示：术前消化道出血与TIPS术后HE无关。

图2 经颈静脉肝内门体分流术患者术前消化道出血与术后肝性脑病关系的森林图

3.2.以发表时间为序进行累积meta分析 自第5项研究至最后一项研究，累积OR值呈现向左移动的整体趋势，并且趋势稳定；第7项研究（2017年）跨过关键时间节点（OR=1的时间节点），见图3。

图3 经颈静脉肝内门体分流术患者术前消化道出血与术后肝性脑病关系的累积meta分析

3.3.以2017年为分界点进行亚组分析 第一亚组（2017年之前）：I2<35%，存在轻度异质性，采用固定效应合并效应量，P=0.92，说明：出血组和无出血组之间差异无统计学意义。第二亚组（2017年之后）：I2=0%，不存在异质性，采用固定效应，P=0.02，OR=0.66，95%CI0.47~0.93，说明：术前消化道出血患者发生TIPS术后HE的比例明显减低，见图2。

3.4.采用漏斗图进行发表偏倚检验 纳入的9篇文献分布较为对称，呈倒漏斗状分布，提示无明显的发表偏倚，见图4。

图4 9篇经颈静脉肝内门体分流术术前消化道出血与术后肝性脑病关系的文献发表偏倚检验

讨论

本研究汇总了2000年之后的相关文献，分析了纳入文献的数据特征，结果显示2016年至今，累积OR值呈向左移动的稳定趋势，2017年成为越过关键节点的第1年。亚组分析进一步证实，2017年之后，试验组发生TIPS术后HE的比例明显减低，差异有统计学意义。

TIPS于1969年首次被提出并应用到动物实验［14-15］，后经技术革新，于2000年左右形成现代的TIPS手术方式［16-20］。为了避免早期TIPS技术不成熟的影响，本研究只纳入了2000年之后的相关文献，9篇文献中8篇为高质量文献，共计2 063例患者，出血组1 341例，无出血组722例。

累积meta分析显示：2016年以来，对应的累积OR值呈向左移动的稳定趋势，并且2017年之后，试验组发生TIPS术后HE的比例明显减低。原因可能有：（1）全球范围内指南推广，尤其肝硬化门静脉高压消化道出血的针对性治疗是形成趋势的技术动力，HE作为TIPS术中一项较为常见的并发症，国内外专家也较为重视，通过不断总结经验和实践改进，TIPS技术逐步完善，进一步降低了HE的发生率。2019年1月，李志伟教授团队严格筛选出业内公认度高的7篇指南［21-28］，其中，2015年3篇，2016年1篇，2017年3篇。指南中强调，针对出血患者应用TIPS专用支架、术中栓塞自发性门体分流、选择部分门体分流术等措施可有效降低术后HE的发生［29-30］。（2）查阅中外文献，我们发现以上7篇指南的发表时间和累积meta分析的时间基本一致，从统计学角度再次印证了指南推广的临床价值。

本文存在的局限性：第一，不同研究纳入标准不同、随访时间不同，导致结果存在一定异质性。第二，为了进一步降低异质性，理应对陈旧性出血和急性出血进行亚组分析，但是遗憾的是，绝大部分文献未对二者进行分类。

综上所述，2016年之后，TIPS术前消化道出血患者术后发生HE的累积OR值持续向好，出血组TIPS术后HE发生率不断降低，从统计学角度印证了TIPS相关指南的推广可能是其重要原因。

利益冲突所有作者均声明无利益冲突

作者贡献声明王凤燕：撰写论文，对学术内容的重要方面进行关键修改；王胜果、谷姗姗：参与资料的整理与分析；韩志浩：对最终要发表的论文版本进行全面的审阅和把关