王杰 刘芳芳 马凯 刘桂苓 刘勇 金瑞锋

1山东大学附属儿童医院神经内科，济南 250022；2山东第一医科大学附属中心医院超声科，济南 250013

新型冠状病毒（简称新冠病毒）2020年3月开始在全球范围流行，人群感染人数持续增加［1］。新冠病毒常见的临床表现包括发热、干咳、疲劳、头痛、咳血、腹泻和呼吸困难等，常见的疾病以急性呼吸道疾病为主。但是新冠病毒具有嗜神经性和神经侵袭性，也会导致感染者出现神经系统的症状［2-3］。在成人患者中，新冠病毒可以导致脑膜炎、脑炎、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征和急性播散性脑脊髓炎等神经系统疾病。儿童患者与成人患者不同，既往报道中最常见的神经系统表现是热性惊厥、头痛和嗅觉丧失［4］。热性惊厥是儿童新冠病毒患者就诊最常见的原因，此外，新冠病毒还可以导致儿童出现脑炎和急性坏死性脑病等重症表现，病情进展迅速，可导致死亡［4-5］。目前，世界范围内关于新冠病毒的研究很多，但由于儿童患者的患病率明显低于成人患者［6］，与儿童患者相关的研究，尤其是儿童感染新冠病毒后神经系统表现相关的研究较少。

奥密克戎变异株流行后，儿童患者感染比例大幅上升，占到确诊病例的15%或更多［7］。国内2022年12月开始出现一波疫情感染高峰，作为区域性的三级甲等儿童专科医院，山东大学附属儿童医院神经内科和重症监护室在疫情感染高峰期收治了较多以神经系统受累为主要表现的新冠病毒阳性患儿，通过总结、分析这些患儿的病例资料，旨在为临床提供参考经验。

资料与方法

1.研究对象

本研究为一项单中心、回顾性研究，选取2022年12月1日至2023年1月31日于山东大学附属儿童医院神经内科、重症监护室收治的109例具有神经系统表现的新冠病毒阳性患儿为研究对象，总结、分析研究对象的临床资料。其中，男58例，女51例，发病年龄为（55.5±43.9）个月（2个月～15岁）。纳入标准：发热患儿经山东大学附属儿童医院新型冠状病毒核酸检测呈阳性；病程中有神经系统受累的表现。排除标准：外科手术患儿、化疗患儿和新生儿患儿；核酸检测阳性但无神经系统受累者。

本研究通过山东大学附属儿童医院医学伦理委员会批准（SDFE-IRB/T-2023038）。

2.研究方法

临床资料搜集：系统地查阅所有研究对象的住院病历资料及住院前2 d内的门诊资料，查阅及收集资料：主诉、现病史、既往史、主要神经系统症状、血常规、生化、脑电图、头颅磁共振、脑脊液等。疾病严重程度分级：依照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》［8］对患儿疾病严重程度进行分级。新冠病毒核酸检测：核酸采集流程依据国内核酸采集标准《医疗机构新型冠状病毒核酸检测工作手册（试行第二版）》［8］执行，采集、送检患儿的咽拭子标本。应用荧光定量聚合酶链反应（PCR）方法对采集的样本进行检测。所有核酸检测试剂盒均来自圣湘生物科技股份有限公司。

结果

纳入109名患儿，均有发热表现，入院后新冠核酸检测呈阳性。轻型9例（8.3%），普通型1例（0.9%），重型85例（78.0%），危重型14例（12.8%）。109例患儿的实验室检查如下：白细胞计数（7.2±3.8）×109/L，中性粒细胞计数（5.0±3.7）×109/L，淋巴细胞计数1.13（0.60，2.00）×109/L，血小板计数（225.1±100.7）×109/L，C反应蛋白（CRP）3.6（3.2，11.5）mg/dL，天冬氨酸氨基转移酶（AST）44（33，65）U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）14（9，28）U/L，乳酸脱氢酶（LDH）250（217，330）U/L，肌酸激酶（CK）119（87，203）U/L。

1.临床特点

纳入研究的患儿主要症状包括惊厥发作、意识障碍（嗜睡、昏迷等）、头痛、口角歪斜、肢体无力、走路不稳等。其中，惊厥发作患儿85例（78.0%），包括13例为惊厥持续状态（11.9%）；意识障碍患儿10例，口角歪斜患儿3例（2.8%），走路不稳患儿4例（3.7%），语言障碍患儿4例（3.7%），肌肉疼痛3例（2.8%）。

2.神经系统疾病

纳入研究的患儿常见神经系统诊断包括热性惊厥36例、脑炎25例、急性坏死性脑病12例（放弃5例，死亡2例，余5例遗留不同程度神经系统后遗症，见表1）、热性惊厥附加症8例、周围性面神经麻痹3例，其余诊断包括脑梗死、小脑共济失调等均为个例，共计25例。在12例急性坏死性脑病患儿中，8例以发热和癫痫持续状态起病，4例以发热和昏迷起病。

表1 12例急性坏死性脑病患儿的临床资料

3.头颅影像学结果

头颅影像学结果异常主要表现在急性坏死性脑病患儿中，以双侧丘脑、基底节区、深部白质受累为主，呈对称性长T1长T2信号，液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号，弥散加权成像（DWI）呈高信号，对应表观扩散系数（ADC）呈低信号，海马、脑干、放射冠及脑白质亦可受累，如图1所示。1例脑梗死患儿的头颅影像学如图2所示。

图1 急性坏死性脑病患儿头颅磁共振表现。急性坏死性脑病病灶在ADC图像上呈特征性的“同心圆结构”“三色模式”或“靶样征”：最外层高信号为渗出，反映血管源性水肿；中间层低信号反映细胞毒性水肿；中心区高信号反映血管周围出血、神经元坏死，可提示血脑屏障破坏。A为丘脑及胼胝体坏死灶，B为脑桥坏死灶，由左至右分别为T1、T2、T2-FLAIR、ADC、DWI序列

图2 脑梗死患儿磁共振表现。头颅MRI示左侧半卵圆中心、放射冠ADC低信号，DWI与FLAIR高信号，为半卵圆中心梗死灶，由左至右分别为T2-FLAIR、DWI、ADC序列

4.脑电图

在普通病例中，脑电图多数表现为正常儿童脑电图，亦可伴有背景活动慢，少许局灶性慢波或棘慢波发放。在重症病例中，脑电图多表现为弥漫性慢波、左右不对称、癫痫样放电、电压抑制甚至等电位线等。

5.神经系统疾病占比

研究时间内，全院新冠阳性患儿1 001例，其中，有外科疾病患儿17例，新生儿患儿159例，血液肿瘤性疾病患儿41例，剩余因新冠病毒感染入院患儿共784例（具有神经系统症状患儿109例，占因新冠病毒感染入院患儿的13.9%）。

讨论

新冠疫情自2020年以来呈扩散传播模式发展，具有聚集性发病的特点，人群对新冠病毒普遍易感。儿童感染新冠病毒后临床表现多种多样，多数症状较轻［9］，但是新冠病可以对儿童产生持续性影响［10］，神经系统受累后可有癫痫发作、脑疝及脑病［11］等重症表现。

越来越多的研究开始描述病毒对神经系统的影响［12-14］。目前，新冠病毒导致神经系统疾病的发病机制仍不清楚。新冠病毒可以借助内皮细胞或筛板和嗅球进入体内，通过血液途径在体内扩散，然后透过血脑屏障，通过轴突运输进入到中枢神经系统［15-17］。同时，新冠病毒也可以通过血管紧张素转换酶受体进入人体细胞，所以表达这种受体的细胞最容易被病毒损伤［18］。神经系统损害可能是由于病毒的嗜神经作用，或者是“细胞因子风暴”导致［19］。新冠病毒侵入中枢神经系统后导致过量的促炎细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-17、IL-8、IL-1β等］大量释放，导致神经元性兴奋增高［20-23］。

在成人患者中，神经系统受累后症状表现多样，包括中枢神经系统症状如头痛头晕、失眠、共济失调、意识障碍、癫痫发作甚至癫痫持续状态等，周围神经系统症状如味觉丧失、嗅觉丧失或减退、视力丧失、神经痛等，还可累及骨骼肌，出现肌肉疼痛等［24-25］。在奥密克戎毒株流行前，查阅文献，很少有关于儿童新冠病毒感染后继发癫痫发作的报道。Principi和Esposito［12］认为，儿童感染新冠病毒的神经系统症状主要为头痛和嗅觉丧失，症状大多轻微而短暂，但仍需警惕神经系统严重损伤的风险，2021年底，奥密克戎毒株开始流行后，关于儿童癫痫发作的报道开始增加［26-28］。

研究显示，儿童感染奥密克戎毒株后出现癫痫发作的比率为14.6%，是先前流行毒株的8.6倍［29］。另一项研究显示，在奥密克戎流行情况下感染新冠病毒的住院患儿31%有癫痫发作［27］。在我们的研究时间范围内，奥密克戎毒株是国内绝对优势的流行变异株，仅BA.5.2和BF.7两个亚支就占比80%以上。本研究中具有癫痫发作的患儿占同期全院患儿的10.8%，同样提示癫痫发作是儿童感染奥密克戎变异株的常见神经系统临床表现。

在我们的研究中，神经系统疾病多表现为热性惊厥，与先前的研究相同［30］。热性惊厥患儿平均年龄为29.5个月，一次病程中惊厥发作的平均次数为1.6次。其中，18例患儿惊厥发作1次，14例患儿惊厥发作2次，3例患儿惊厥发作3次，1例患儿惊厥发作4次，且症状均在起病24 h内出现。

脑炎和急性坏死性脑病的发生率仅次于热性惊厥，其中急性坏死性脑病预后较差，可遗留严重神经系统后遗症或导致患儿死亡。急性坏死性脑病为病毒感染引发的极为少见的严重的神经系统疾病，Mizuguchi等［31］于1995年首次报道，多继发于病毒感染，病理改变为局灶性血管损伤所致血脑屏障破坏、血浆渗出，最终引起脑水肿、点状出血、神经元及胶质细胞坏死，影像学改变具有诊断意义，为对称性多灶脑损害，以丘脑受累为主［32］。当新冠病毒感染中枢神经系统时，它会诱导脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞等免疫细胞，释放大量的INF-α、IL-1β、IL-15、IL-12和IL-6等，导致严重的中枢神经系统损伤［33］。细胞因子尤其是IL-6可能参与了急性坏死性脑病的发病过程。临床上急性坏死性脑病以发热、惊厥发作、进行性加重的意识障碍为主要表现，病死率高，幸存者可遗留神经系统后遗症。新冠病毒相关的急性坏死性脑病在成人患者中有少量报道［25，34-35］，儿童感染新冠病毒后可以出现急性脑病、脑水肿和急性脑缺血［35-38］，但是儿童出现急性坏死性脑病的较少［39-41］。在我们的病例队列中，急性坏死性脑病患儿有12例，多以发热伴癫痫持续状态或意识障碍起病。平均起病年龄为87.2个月，学龄期儿童常见，女孩（83.3%）多于男孩（16.7%），且2例死亡病例都为女孩。结合本研究相关临床资料，考虑女性、学龄期可能为疾病危险因素。

该研究具有一定的局限性，首先，为单中心研究，有地域局限性；其次，患儿出院后尚未进行长期随访，新冠病毒对儿童神经系统的远期影响尚不可知；第三，受技术限制，没有对患儿的脑脊液标本进行病毒PCR检测。第四，目前缺乏神经系统受累时疾病严重程度的分级标准，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》对该类患儿分型适用性欠佳，惊厥发作不一定都分类为重症患儿。

结论

新冠病毒奥密克戎变异株流行后，神经系统受累儿童患者逐渐增多。惊厥发作是最常见的神经系统症状，其次为意识障碍。婴幼儿易出现热性惊厥，预后较好；学龄期儿童尤其是女性儿童、病初有惊厥持续状态和/或意识障碍、病初ALT和AST异常增高更容易出现急性坏死性脑病等重症表现，可以遗留严重的神经系统并发症或导致死亡。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王杰、刘芳芳、马凯：直接参与，采集数据，分析、解释数据，文章撰写；马凯、刘桂苓、刘勇、金瑞锋：参与审阅及其他工作支持；王杰、刘芳芳对本文具有同等贡献