盛红梅,汪 瑛,陈少飞,王振亚,柳 燕,马 月

(安徽中医药大学第二附属医院,安徽 合肥 230061)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病发展至后期出现的一种严重微血管并发症,已经成为终末期肾脏病以及糖尿病致死的主要原因［1］。DN起病较隐匿,Mogensen临床分期［2］依据尿蛋白量将DN划分为Ⅰ～Ⅲ期(表现为微量白蛋白尿)和Ⅳ～Ⅴ期(表现为大量蛋白尿),早期及时有效控制微量白蛋白尿是逆转DN的关键［3］。据统计,有30%～40%糖尿病患者最终会发展至DN,给社会和患者造成沉重的经济负担［4］。然而,目前现代医学对DN的治疗主要以改善生活方式为基础,控制疾病危险因素(如血糖、血脂)、保护肾功能、改善微循环等综合治疗为主［5］,尚无针对该病的特效药物。因此,积极寻求有效的治疗措施,及时有效控制DN患者的微量白蛋白尿水平,有效逆转肾功能损害,对提高患者生活质量及预后具有重要意义。

整体观念和辨证论治指导下的中医学,对控制DN的病情发展具有一定优势。笔者在全国名老中医马骏主任医师指导下,采用其临床验方——益肾化浊汤,治疗DN伴微量白蛋白尿取得较好疗效,现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准

(1)2型糖尿病诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》［6］。①患者有多饮、多尿、多食、体质量下降症状。②静脉血浆葡萄糖检测提示:空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥7.0 mmol/L,或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L,或随机血糖≥11.1 mmol/L,或糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)≥6.5%。③没有典型症状患者,则需要改日复查确诊。

(2)DN诊断标准 ①符合DN Ⅲ期(Mogensen临床分期)的诊断标准［2］。②尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)为30～300 mg/g,且肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration,eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)。

1.1.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［7］制定肾阴阳两虚证诊断标准。主症:咽干口燥、神疲乏力、气短懒言、五心烦热。次症:头晕、心悸、失眠、颜面肢体浮肿、面色黯淡、舌红、少苔、脉细弱。

1.2 纳入标准 ①符合2型糖尿病诊断标准;②符合DN诊断标准;③符合DN Ⅲ期诊断标准;④符合肾阴阳两虚证诊断标准;⑤具有完全民事行为能力,入组前需签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①诊断为1型糖尿病,或妊娠期糖尿病,或特殊类型糖尿病患者;②UACR>300 mg/g,或eGFR<60 mL/(min·1.73 m2);③有糖尿病酮症酸中毒史;④因肾脏病或其他非2型糖尿病引起的肾损伤;⑤有恶性肿瘤、严重自身免疫系统疾史,或其他严重心、脑、肝损伤;⑥具有意识、认知等功能障碍或有精神史;⑦治疗过程中出现严重感染症状及体征。

1.4 一般资料 纳入2021年1月至2022年5月安徽中医药大学第二附属医院老年病科收治的DN Ⅲ期伴微量白蛋白尿患者64例作为研究对象,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组32例。观察组男19例,女13例;平均年龄(55.19±4.69)岁;平均病程(9.19±3.37)d。对照组男17例,女15例;平均年龄(55.91±4.80)岁;平均病程(9.44±3.50)d。两组患者性别、年龄、病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组患者采用原有控制血糖及血压的治疗方案,如治疗过程中出现血糖控制不佳,则调整控制血糖方案,控制FBG<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,血压升高者需将血压控制在130/80 mmHg以下,并首选血管紧张素转化酶抑制类药物或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物,并加用胰激肽原酶肠溶片(上海丽珠制药有限公司)120 IU,餐前口服,每日3次。观察组在对照组治疗方案基础上服用益肾化浊汤,药物组成:薏苡仁30 g,墨旱莲25 g,六月雪、茯苓、山药、小蓟各20 g,酒女贞子、菟丝子、枸杞子、黄芪各15 g,当归、党参、白芍、车前子(包煎)各10 g,白术、陈皮各9 g,砂仁、白豆蔻各6 g。以上中药饮片均购自安徽中医药大学第二附属医院中草药房。每日1剂,早晚水煎服,10 d为1个疗程,共治疗4个疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 两组患者治疗前后肾功能检测 分别于治疗前后留取患者空腹静脉血标本及晨起中段尿液标本5 mL,采用美国贝克曼库尔特商贸有限公司生产的 AU680 型全自动生化分析仪检测血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)水平;使用罗氏 cobas c702分析仪,采用免疫比浊法检测尿白蛋白水平;使用罗氏 cobas c502分析仪,采用苦味酸法检测尿肌酐水平。根据UACR计算公式得出UACR水平:UACR=尿白蛋白(mg/L)/尿肌酐(g/L);eGFR计算公式采用MDRD方程计算:eGFR=175×(SCr×0.011 31)-1.154×(年龄)-0.203×1.210［若为黑种人］×0.742［若为女性］。

2.2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 根据《中药新药临床研究指导原则》［7］中症状分级量化表,将临床症状(咽干口燥、神疲乏力、气短懒言、五心烦热)分为无、轻、中、重度,分别计0、1、2、3分。证候总积分越低表示疗效越好。

2.2.3 疗效判定标准 临床疗效评定标准参考《中药新药临床研究指导原则》［7］和《糖尿病及其并发症中西医诊治学》［8］中对DN的疗效评定标准制定。显效:临床症状完全消失或明显好转,UACR下降率≥50%或基本恢复正常范围;有效:临床症状有所好转,30%≤UACR下降率<50%;无效:临床症状无好转,UACR下降率<30%;UACR下降率=(治疗前UACR-治疗后UACR)/治疗前UACR×100%。

2.2.4 安全性观察 观察和记录治疗过程中是否出现恶心、呕吐、皮疹等不良反应及大便常规、血常规、肝功能、心电图情况。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效分布比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组疗效优于对照组。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

3.2 两组患者中医症状评分比较 两组患者治疗前中医症状评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后中医症状评分均较治疗前显著减少(P<0.05),两组患者治疗前后中医症状评分差值比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较

3.3 两组患者治疗前后肾功能指标比较 两组患者治疗前BUN、SCr、UACR、eGFR水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,治疗后两组患者BUN、SCr、UACR水平均显著下降(P<0.05),eGFR水平显著升高(P<0.05);两组患者治疗前后BUN、SCr、UACR、eGFR差值比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

3.4 两组患者不良反应比较 两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

4 讨论

DN可归属于中医学“尿浊”“水肿”“消渴”“膏淋”等范畴。《景岳全书》言:“下消者,下焦病也,小便黄赤,为淋为浊,如膏如脂,其病在肾,故又名肾病也。”由于消渴病迁延不愈,致使阴伤为本、燥热为标,内热既灼耗肾阴又损伤脾气,导致正气不足;脾肾两脏皆亏,则致水液代谢失常,脾肾精微下注,痰浊、瘀血等病理产物积聚,发为本病［9］。

有学者［10］认为,糖尿病患者多喜食肥甘厚味,最终导致湿浊、瘀浊、浊毒,故祛浊化湿需贯穿始终。有学者指出,在DN的发病过程中,随着病情进展,患者体质从阴虚逐渐转变为气阴两虚,再进一步转变为阴阳两虚［11］。笔者根据临床实践总结认为,治疗DN微量蛋白尿应以益肾固本为基础,再针对脾肾不足日久产生的湿浊、瘀血等病理产物而进行化浊、活血、清利下焦等治疗。故治疗本病应以疏调肾经、益肾健脾、利湿化浊、活血通络、通利下焦为治则。本研究所采用的益肾化浊汤为安徽省首届名老中医,全国第二、三、四、五批老中医药专家学术经验继承工作指导老师马骏主任医师临床经验方。笔者在马骏医师指导下,针对DN肾阴阳两虚型证候特点而制定益肾化浊汤。组方中君药女贞子、菟丝子、枸杞子为滋补肝肾之要药,固精缩尿、平补阴阳,可治疗肝肾不足之腰膝酸软、虚劳精亏,又可养肾阴,治疗肾精不足下消之尿频、尿浊之症。臣药党参、白术、茯苓、山药、薏苡仁健脾化浊。佐药陈皮、砂仁、白豆蔻理气健脾燥湿,助臣药化浊之力;车前子利水渗湿,使湿邪从小便去,当归助君药补益肾血,六月雪、小蓟凉血止血、散瘀活血、清利下焦。诸药合用,可有效改善DN患者咽干口燥、神疲乏力、气短懒言、五心烦热等症状,治疗后观察组证候积分明显低于对照组,且观察组疗效显著优于对照组。

现代研究［12］也证实,DN与慢性炎症关系密切。益肾化浊汤组方中茯苓、白术、山药、菟丝子为《景岳全书》中苓术菟丝子丸主要成分,可降低炎症因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平［13］。相关研究［14］证实这两项炎症指标与DN证型具有相关性。本研究选择BUN、SCr、UACR、eGFR为主要观察指标,其中BUN、SCr是反映肾功能损害情况的常规指标,其水平越高,提示肾小球滤过率越低,肾功能较差;eGFR是判断肾功能正常与否的主要检测指标,可判断肾功能的损害程度［15］。方中茯苓、白术、山药、菟丝子发挥抑制炎症反应作用,可降低BUN、SCr水平,提高eGFR水平,发挥保护肾功能的作用。机体中UACR水平处于相对稳定状态,能够准确地反映肾功能损伤状态,其水平升高表示肾小管重吸收障碍,肾小管重吸收的白蛋白减少,出现蛋白尿,从而导致肾损伤［15］。方中黄芪可以增加肾脏的血流灌注,升高肝细胞生长因子水平［16］,从而减少蛋白尿形成,影响UACR水平。本研究结果也表明,治疗后观察组患者BUN、SCr、UACR水平均低于对照组,而eGFR水平高于对照组,提示益肾化浊汤能更有效地改善肾功能相关指标,减轻肾功能损害。

综上所述,益肾化浊汤联合基础对症疗法治疗DN,可有效改善肾功能,减轻微量蛋白尿,提高临床疗效。