李蕾蕾 高静韬 王琳 宋言峥

近20年来,随着对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群治疗水平的持续提高,艾滋病(AIDS)发病风险显著降低,患者免疫功能得以改善,生存率得到提高。随着人群老龄化的发展,以及其他致瘤病毒感染和更高的致癌因素暴露(如烟草、酒精)导致HIV感染者(people living with HIV,PLWH)中非AIDS相关肿瘤的发病率升高,同时相较于普通人群,HIV感染及AIDS发病人群罹患常见肿瘤的发病率更高。

2022年12月,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)发布了2023年第1版《HIV感染者恶性肿瘤临床实践指南》(简称《指南》),《指南》中同样建议大多数非小细胞肺癌的PLWH应接受与HIV阴性个体相同的治疗措施,同时结合最新的循证医学证据对PLWH恶性肿瘤临床实践做出更新[1]。笔者深入剖析《指南》中非小细胞肺癌部分的内容,结合国内外相关专家意见,对PLWH非小细胞肺癌的临床诊疗做出总结,旨在提高国内PLWH非小细胞肺癌的诊治水平。

一、PLWH人群非小细胞肺癌流行特点

相较于HIV阴性人群,PLWH罹患肺癌的风险增加2～5倍,且肺癌约占PLWH合并肿瘤的11%[2-3]。由于PLWH罹患肺癌的风险增加,肺癌筛查在该人群的早期发现中发挥重要作用。《指南》建议使用低剂量CT开展PLWH人群的肺癌筛查。美国国家肺部筛查试验(national lung screening trial,NLST)表明,对高危吸烟的PLWH进行年度低剂量螺旋胸部CT筛查有利于降低PLWH肺癌的特异性病亡率[4-5]。然而,需要注意的是,相较于普通人群,PLWH人群发生肺癌的年龄较低。是否对《指南》进行修订,目前正在开展相关研究。

二、影像学原则

由于PLWH非恶性肿瘤发生率增加,这类肿瘤病灶的影像学表现很容易与恶性肿瘤转移灶或复发灶混淆,导致通过影像学对罹患非小细胞肺癌的PLWH进行诊断、分期及进展监测更为复杂。18F-FDG PET/CT显示的淋巴结病变可能为恶性肿瘤,也可能是由于机会性感染,抑或是HIV感染直接导致的[6-7]。肺部病灶可能是恶性肿瘤,也可能是由机会性感染、药物反应或免疫激活导致的,对于可能发生良性结节的PLHW,应在活检前考虑给予治疗。如果怀疑PLWH出现肺卡波西肉瘤,鉴于这类患者发生大出血的风险较高,对这类患者开展肺部活检要做好相应预防及处理措施。由于PLWH易并发肺部机会性感染,包括结核分枝杆菌(MTB)或巨细胞病毒(CMV)感染,以及卡氏肺孢子菌肺炎(PCP),《指南》指出,PLWH中肺活检应进行细菌、真菌和分枝杆菌的培养和染色[8]。脑部病灶可能是恶性肿瘤,也可能是由机会性感染、血管并发症或脑积水导致的,应对罹患非小细胞肺癌合并进展期HIV相关免疫抑制的PLWH开展脑部病灶筛查,以排除如弓形虫病或其他诸如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)等恶性肿瘤。机会性感染及HIV相关的淋巴结肿大在HIV高病毒载量及CD4+T细胞计数低的PLWH中更常见。如果PLWH的影像学结果显示淋巴结病变或脾、肺、脑、骨骼、肝脏或消化道的多器官病灶,尤其是患者CD4+T细胞计数低并且发生全身性症状的情况下,从临床角度建议对PLWH患者进行传染病筛查与鉴别诊断。病因学不明的病灶应行组织活检以明确是否发生癌变,以及确认组织学性质。

三、抗肿瘤治疗期间HIV管理原则

对于患有非小细胞肺癌的PLWH,抗HIV治疗应由HIV医师与肿瘤学团队合作启动和维持。如果患者已经开始抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART),为防止增加免疫功能受损、机会性感染及死亡的风险,应在抗肿瘤治疗期间避免ART中断。对于尚未开始进行ART的患者,应该在抗肿瘤治疗开始前7 d或更长时间开始ART,或者在抗肿瘤治疗开始后足够长的时间开始ART,以便尽可能区分出现的不良反应来源于抗肿瘤药物或抗逆转录病毒药物[9]。同时,持续的ART还可能增加抗肿瘤治疗的耐受性和对抗肿瘤药物的反应性,提高抗肿瘤治疗疗效,进而提高生存率[10-11]。ART方案可以根据药物相互作用或重叠毒性进行修改。

实验室检测、HIV载量和CD4+T细胞监测通常也应定期在患有非小细胞肺癌的PLWH中进行。使用化疗和放疗可能会降低ART的有效性或导致淋巴细胞减少,需要更频繁地检测病毒载量和CD4+T细胞[12]。最近的一项研究表明,与手术或其他治疗相比,化疗和放疗与PLWH初始CD4+T细胞计数显著降低有关[13]。其他数据还表明,某些化疗方案会导致CD4+T细胞计数持续下降,并增加机会性感染的风险。在放疗或化疗相关淋巴细胞减少的情况下,与CD4+T细胞计数相比,HIV载量监测能更准确地反映HIV的控制情况[14]。在放疗、化疗之前和期间监测CD4+T细胞的抑制程度,与机会性感染的风险相关。相比HIV阴性人群,化疗引起的中性粒细胞减少症在PLWH人群中发生率更高,更容易发生感染相关并发症,并且低CD4+T细胞计数可能会增加发热性中性粒细胞减少症的风险[15]。《指南》建议,患有非小细胞肺癌的PLWH应评估其HIV状况和治疗可能引起的感染风险,必要时需接受预防性用药[16]。

四、手术原则

根治性外科手术切除(解剖性肺切除和纵隔淋巴结清扫或采样)同样是PLWH早期非小细胞肺癌首选的治疗方式。在PLWH中对常见恶性肿瘤外科手术治疗是安全有效的[17-22]。目前尚不明确HIV感染状态对疾病预后的影响,上海市公共卫生临床中心收治的33例PLWH非小细胞肺癌单臂回顾性分析表明,HIV载量、查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index,CCI)和CD4+T细胞计数与术后并发症相关[23],但仍然需要更新的研究数据。然而,随着ART的发展,接受非小细胞肺癌手术治疗的患者具有更好的健康状况。《指南》建议PLWH应采用标准手术治疗流程,不应仅将HIV感染状态作为非小细胞肺癌患者手术治疗决策的标准,除正常检查和随访外,PLWH手术患者无需增加额外的术前或术后实验室检测。《指南》指出,PLWH的一般健康状况(如器官功能情况、营养状况)相较于CD4+T细胞计数或HIV载量,是反映其术后转归更为可靠的指标。关于CD4+T细胞计数低与术后转归不佳相关的证据报道差异较大,笔者认为HIV感染状态仍然可能是非小细胞肺癌患者重要的预后影响因素,上海市公共卫生临床中心PLWH非小细胞肺癌患者预后模型显示,年龄、CD4+T细胞计数、手术方法和病理分期是预后预测的重要因素[24]。目前没有证据显示降低HIV载量与术后转归有明确的因果关系。

五、系统性治疗及药物间相互作用处理原则

《指南》建议,在条件允许的情况下,在治疗开始前,肿瘤专科、HIV专科医师,以及肿瘤、HIV专科药师应共同审查抗肿瘤治疗方案、辅助用药及ART方案,就可能发生的药物间相互作用,以及可能叠加的不良反应进行判断,治疗全程需要肿瘤专科和HIV专科医师共同管理患者。在PLWH中,抗肿瘤药物和抗逆转录病毒药物之间存在药物相互作用[25]。药物相互作用取决于多种因素,包括清除途径,以及对所涉及的两种药物的细胞色素P450(CYP450)和其他药物转运蛋白或药物代谢酶的影响[26-27]。最被关注的药物相互作用是含有药物增效剂(即利托那韦、考比司他)的HIV治疗方案。这些药物强烈抑制细胞色素P4503A4酶(CYP3A4),增加蛋白酶抑制剂(如阿扎那韦、地瑞那韦、沙奎那韦)的暴露量,从而提高ART药物的有效性[28]。另一种可以在抗肿瘤药物治疗中引起药物相互作用的是非核苷类逆转录酶抑制剂,它会诱导CYP3A4。这类药物可能会降低由CYP3A4代谢的抗肿瘤药物的暴露和功效。一项临床前小鼠研究表明,CYP3A4诱导剂降低了厄洛替尼的暴露量[29]。

如果存在发生潜在药物间相互作用或叠加不良反应的可能性,处理措施优先顺序如下:(1)换用发生药物间相互作用可能性较低的抗逆转录病毒药物治疗方案;(2)选择发生药物间相互作用可能性较低的抗肿瘤治疗方案;(3)暂时中断ART(只有在咨询过HIV专科医师的意见后才能暂时中断ART),但仅在以下情况适用:①以上提及的前两种处理方案都不可行,且亟需治疗恶性肿瘤,并且抗肿瘤化疗疗程短;②以上提及的前两种处理方案都不可行,且恶性肿瘤预后不佳,抗肿瘤治疗仅是缓解症状。

包含整合酶抑制剂且不含药物增效剂的ART方案受到青睐,因为发生药物相互作用的可能性较低。小样本量病例研究表明,在抗肿瘤药物应用期间,基于整合酶抑制剂的ART优于其他ART方案[30-31]。非核苷类逆转录酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂具有相当的抗病毒功效,且均优于蛋白酶抑制剂的抗病毒活性,但在化疗期间整合酶抑制剂的耐受性更好。优选的(即与抗肿瘤药物相互作用小的方案)抗逆转录病毒药物可安全地同系统性抗肿瘤治疗同时进行。对于目前因所用ART方案影响机体代谢或物质转运,或与系统性抗肿瘤治疗发生不良反应叠加的患者,随着越来越多新型抗逆转录病毒药物的问世,有效、可替代的ART方案更加可及。

不断更新的数据表明,免疫检查点抑制剂在PLWH中通常是安全有效的[32],但同时《指南》指出,在Kaposi肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)感染的人群中使用免疫检查点抑制剂,KSHV相关的炎症综合征如多中心型Castleman病(MCD)或KSHV相关的炎症细胞因子综合征(KICS)发生的风险增加。如果KSHV为阳性,应更频繁地监测KICS的相关症状和体征,出现不明原因发热,应结合C反应蛋白、KSHV血清病毒载量、血清蛋白电泳(SPEP)、白细胞介素(IL)-6及IL-10考虑MCD和KICS,KICS的诊断需对淋巴结病变进行切除活检以排除MCD。同时考虑到PLWH中结核病的再激活,在接受抗分枝杆菌治疗的患者中,应谨慎使用抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)治疗。

六、放疗原则

较早的研究表明,PLWH的辐射相关毒性增加,特别是在晚期免疫抑制患者中[33-35]。更新的数据表明,对某些PLWH恶性肿瘤(如肛门癌)进行放射治疗是有效的,且耐受性良好。然而,在非小细胞肺癌方面,PLWH特有的放射治疗的安全性和有效性数据是有限的[36]。目前,《指南》建议,当PLWH 中非小细胞肺癌患者需要放射治疗时,应特别注意使用合适的三维适形技术、调强放疗技术及正常组织剂量限制,如调强放射治疗或立体定向放射治疗应限制黏膜、皮肤和骨髓的剂量。同时还指出,在PLWH中同步放化疗时需要格外小心,并进行监测。此外,应加强营养支持、疼痛控制和其他支持措施,以尽量减少该人群的放射治疗中断。

七、总结和展望

《指南》为PLWH人群常见恶性肿瘤临床诊治提供了指导,不同类型的恶性肿瘤的临床诊治建议根据NCCN发布的HIV阴性人群相关指南进行参考,PLWH合并非小细胞肺癌同样建议参考《指南》进行诊疗。《指南》中非小细胞肺癌部分更新主要体现在KSHV感染的非小细胞肺癌人群免疫检查点抑制剂的应用会增加MCD或KICS风险的内容,同时也补充了治疗过程中的不明原因发热可能提示存在MCD和KICS。

对比HIV阴性人群,PLWH合并非小细胞肺癌临床研究相对缺乏,对于一些问题需要进一步思考研究,如PLWH中肺癌筛查人群的选择,肺部结节管理流程的制定,外科手术预后转归的影响因素存在的争议,以及一些已广泛用于HIV阴性人群的靶向药物、免疫药物在PLWH人群应用的临床研究数据的更新。PLWH合并非小细胞肺癌治疗有效性和安全性不断提高,对于目前尚存争议的诊疗方案,期待更多高质量的临床数据更新指导PLWH非小细胞肺癌的临床实践。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献李蕾蕾:文章撰写和修改;高静韬:指导性支持和审阅;王琳:内容校对和审阅;宋言峥:对文章的知识性内容作批阅性审阅