周林 刘二勇 赵雁林

中国是全球结核病高负担国家,2022年全球结核病报告数据显示我国结核病患者总数位居全球第3位[1]。将发现的结核病患者治愈,避免在人群中进一步传播,是结核病防治最有力的措施。近年来,我国结核病监测数据显示,全国登记的结核病患者中利福平(RFP,R)敏感或耐药状况未知患者数占总患者数的90%以上。规范RFP敏感结核病治疗,治愈患者、预防耐药结核病发生,无论是对耐药结核病防治,还是控制结核病流行都至关重要。

一、规范诊断、选择适宜抗结核治疗方案

结核病患者疗程结束时结核分枝杆菌病原学不能阴转或在疗程中转阳,说明治疗失败。治疗失败主要有以下因素:因患者不理解规律用药和完成全疗程治疗重要性、抗结核药物的不良反应等原因导致不规律用药或中断治疗;患者病变严重,合并症及并发症等影响治疗效果;初始感染的为耐药菌或治疗过程中发生耐药[2]。从以上分析可以看出,结核病病情是影响患者治疗效果的重要因素。

《中国结核病预防控制工作技术规范(2020年版)》,以及《中国结核病防治工作技术指南(2021年版)》更新了我国结核病治疗方案[3-4]。按照结核病病情治疗方案进行了新的分类,依据耐药状况将结核病分为:RFP敏感或耐药状况未知结核病、RFP耐药结核病。RFP敏感或耐药状况未知结核病又分为:肺结核、重症肺结核(包括:血行播散性肺结核、气管支气管结核、胸内淋巴结结核、肺结核合并糖尿病或/和矽肺等)、结核性胸膜炎、肺外结核病、结核病合并艾滋病。

不同类型RFP敏感或耐药未知结核病,用药类别、抗结核治疗疗程不同,患者只有接受适宜的方案治疗,才能获得相应的治疗成功率。因此,要提高结核病患者治疗质量,应从患者精准诊断开始。结核病是结核分枝杆菌感染所致的传染病,从患者体内查到结核分枝杆菌是患者确诊的主要依据。所有结核病疑似患者都需进行结核分枝杆菌病原学检查,送检标本包括:痰、胸腔积液、腹腔积液、尿液、脑脊液、胃液、脓液(分泌物、穿刺液等)、病理组织或干酪块、粪便和咽喉棉拭子、支气管灌洗液等[5]。无论是哪种临床标本,为提高病原学检出率,应尽可能送检质量合格的标本[6]。痰是肺结核最常用的临床检验标本,黏液痰、脓痰、血痰为合格标本,唾液为不合格标本,如果患者送检的标本为唾液,需要重新送检。所有病原学阳性的患者应进行耐药筛查,除外耐药结核病。此外,需结合患者临床表现、职业史等,进行相应辅助检查,除外肺外结核病、糖尿病、矽肺、艾滋病等合并疾病。按照患者耐药结果、病变状况、并发合并疾病情况选择对应的治疗方案[4],提高患者治疗成功率。

二、使用一线抗结核药物、全疗程口服用药

目前临床上应用的抗结核药品有30余种,常用抗结核药品分一线抗结核药品、二线抗结核药品。常用一线抗结核药品包括:异烟肼(INH,H)、RFP、利福喷丁(Rft,L)、利福布汀(Rfb,B)、吡嗪酰胺(PZA,Z)、乙胺丁醇(EMB,E)、固定剂量复合制剂(H+R组合,H+R+Z+E组合)等。常用二线抗结核药品包括: 左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、环丝氨酸(Cs)、贝达喹啉(Bdq)、利奈唑胺(Lzd)、氯法齐明(Cfz)、丙硫异烟胺(Pto)、对氨基水杨酸(PAS)、德拉马尼(Dlm)、亚胺培南西司他丁(Ipm-Cln)、美罗培南(Mpm)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素等(Cm)等。一线抗结核药品主要用于RFP敏感或耐药状况未知结核病治疗,二线抗结核药品主要用于耐药结核病治疗[4]。

抗结核治疗的主要作用包括:杀菌、灭菌、防治耐药。杀菌即迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌,使患者由传染性转为非传染性,减轻组织破坏;灭菌是彻底杀灭结核病病变中代谢缓慢或处于半休眠甚至是完全休眠状态的结核分枝杆菌,防止复发;防止获得性耐药结核分枝杆菌的出现,提高治疗成功率。常用的一线抗结核药物,INH对快速增殖期结核分枝杆菌的杀菌活性非常强,是具有最有效的早期杀菌活性的抗结核药品,对细胞内及细胞外细菌均有杀菌作用。RFP对结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌等均有杀菌作用,是可以作用于细胞内及细胞外结核分枝杆菌的全效杀菌药,具有杀死活跃分裂和“休眠”结核分枝杆菌的能力。PZA能杀灭酸性环境中缓慢生长的巨噬细胞内的结核分枝杆菌,其出色的灭菌活性,具有缩短治疗时间的潜能。EMB对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用,与其他抗结核药品合用,可以增强疗效并延缓细菌耐药性的产生[7]。其他利福霉素类药品,Rft和Rfb对结核分枝杆菌的作用机制与RFP相似。Rft每周用药2次,推荐用于肝功能受损不能耐受RFP治疗的患者;Rfb推荐用于结核病合并艾滋病的患者代替RFP抗结核治疗,以降低对抗病毒治疗的影响[4]。抗结核固定剂量复合制剂(FDC),组方中各种药品的化学成分与散装药品相同,使用固定剂量复合制剂疗效与不良反应与使用散药一致[8]。

RFP敏感或耐药状况未知结核病抗结核治疗强化期使用H-R-Z-E方案,是国内外相关指南推荐的标准治疗方案[1,9]。二线抗结核病药品仅在患者出现药物过敏等原因,部分一线抗结核药品不能使用情况下使用。“十三五”全国结核病防治规划终期评估发现,11.3%RFP敏感或耐药状况未知结核病患者治疗方案中含二线抗结核药品,其中51.4%无任何用药指征[10]。不规范使用二线抗结核药品,对患者结核病治疗无益,同时增加了二线抗结核药品耐药风险[11-12]。

INH、RFP、PZA、EMB均具有良好的药代动力学特点,经口服给药可以被迅速吸收。口服INH后1～2 h,出现峰值血浆浓度(Cmax);口服RFP生物利用度可达90%;PZA口服后通常在用药后1～2 h达到Cmax, 广泛分布于全身;口服EMB吸收利用度为75%～80%,在给药后2～3 h达到Cmax[7]。我国《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》,提出无吸收障碍的轻、中度感染患者,首选口服用药治疗[13]。WHO结核病诊疗指南,推荐结核病患者全疗程口服用药治疗[9]。INH和RFP为细胞外及细胞内均有杀菌作用的全杀菌药物, PZA为细胞内有杀菌作用的半杀菌药物,二线抗结核药物多为抑菌药[7]。基于抗结核治疗疗效及用药便捷性,RFP敏感或耐药状况未知结核病治疗应使用一线抗结核药品,无胃肠道吸收障碍患者首选口服用药治疗。

三、使用标准方案、足量用药,降低耐药结核病风险

药品药效学评价的主要指标:包括能抑制细菌生长的最低药物浓度,即最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC);杀死99.99%病原菌的药物浓度,即最低杀菌浓度(MBC);细菌与抗生素短暂接触,当清除药物后,细菌生长仍受到持续抑制,即抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)。抗菌药物的疗效不仅取决于它对病原菌的MIC,同时也与它的药代动力学特点及PAE有关。按照杀菌作用是否浓度依赖及有无PAE将抗菌药物分为浓度依赖性及时间依赖性两个大类。INH、RFP等大多数抗结核药物属于浓度依赖性药物,抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强,当Cmax大于致病菌MIC 的8～10倍时,抑菌活性最强,且有较显著的PAE,当血药浓度低于MIC时对致病菌仅有一定的抑菌作用[7]。可以看出,只有在足量使用的情况才能达到杀灭结核分枝杆菌的目的。

结核分枝杆菌和自然界的其他生物一样,为了自身生存和不断繁衍后代的需要,不断进行随机化的染色体组突变,即结核分枝杆菌的自然耐药突变。各种抗结核药物自然耐药突变频率不同,INH为1.5×10-5,RFP为1.0×10-8。采用数种有效药物的联合治疗可显著降低产生耐药突变株的概率,其耐药突变频率是各自突变频率的乘积,如使用INH与RFP联合用药,则耐药突变频率为1.5×10-13[7]。

《中国结核病防治工作技术指南(2021年版)》RFP敏感结核病无特殊情况抗结核治疗强化期使用H-R-Z-E标准治疗方案,常用抗结核药品成人推荐剂量:(1)INH 300 mg/d; PZA 1500 mg/d;(2)体质量<50 kg:RFP 450 mg/d,EMB 750 mg/d;(3)体质量≥50 kg:RFP 600 mg/d,EMB 1000 mg/d。抗结核治疗需要联合多种药物,治疗时间较长,治疗过程中可能发生不同程度的不良反应。观察发现,使用标准治疗方案、按照推荐剂量足量用药,治疗是安全有效的。RFP敏感或耐药未知结核病患者治疗成功率达90%以上,抗结核药品总体不良反应为12%左右,肝功能损害发生率在11%左右[14-16],不良反应多以轻度及中度反应为主。在临床工作中,因担心药品不良反应,低剂量使用抗结核药品现象时有发生。2021年,“十三五”全国结核病防治规划终期评估“RFP敏感或耐药未知患者标准方案使用率调查”发现,抗结核治疗强化期,使用H-R-Z-E方案患者占比为91.5%,按体质量足量用药患者仅占72.5%。低剂量用药发生率分别是:RFP 14.9%、PZA 15.1%、INH 5.8%、EMB 0.3%,主要是RFP和PZA低剂量用药[10]。

抗结核治疗过程中形成的获得性耐药主要是单一用药、用药剂量不足等治疗不当因素引起。避免不联合治疗,杜绝低剂量用药,是抗结核治疗成功率的前提。“十三五”全国结核病防治规划终期评估调查数据显示,RFP敏感结核病不规范抗结核治疗,主要是低剂量用药,以INH和RFP低剂量使用为主。固定剂量复合制剂是按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂,使用复合制剂无论医生还是患者均不可以随意调减或增加某一种或两种药品剂量,按照产品说明书使用,可以避免不联合用药、低剂量用药,尤其可杜绝治疗方案中某一种或几种药品剂量不足的现象[8]。

四、客观评价抗结核治疗疗效,避免超长疗程治疗

抗结核治疗疗效包括近期疗效和远期疗效,近期疗效指患者治疗过程中及治疗结束时病情的变化,远期疗效以疗程结束后结核病复发情况做评价指标。结核病防治规划中,通常用治疗转归来评价抗结核治疗疗效,观察的是患者抗结核治疗近期疗效。RFP敏感结核病治疗转归包括:治愈,指病原学阳性患者完成规定的疗程,治疗最后1个月的月末,以及疗程结束前1个月的月末涂片或培养结果为阴性;完成疗程,指病原学阴性患者完成规定的疗程末痰涂片或培养结果阴性或未痰检,病原学阳性患者完成规定的疗程结束时无痰检结果,但在最近1次痰检结果为阴性;治疗失败,指治疗的第5个月末或疗程时的痰涂片或培养结果为阳性;死亡,指在开始治疗之前或在治疗过程中由于任何原因死亡;丢失,指没有开始治疗或治疗中断连续2个月或以上;其他,指除去以上5类之外的转归。治愈和完成疗程统称治疗成功[4]。

肺结核抗结核治疗疗效观察的常用方法,包括:症状观察、病原学检查、胸部影像学检查。肺结核症状观察内容包括:发热、咳嗽、咳痰等变化,儿童结核病还包括体质量改变。症状观察主要用于判断患者对结核病治疗方案的耐受性,以及治疗初期(2～4周)的疗效,症状改变受周围环境及其他一些主观因素影响、很难量化。

胸部影像学检查可以帮助判断肺结核病变的部位、程度及范围,是肺结核常用的诊断方法。胸部影像学检查方法包括:胸部X线摄片(简称“胸片”)、电子计算机断层扫描(CT)等,许多临床医生习惯于观察胸部影像改变来判断抗结核治疗疗效。无论胸片还是CT,用于抗结核治疗疗效判定均存在一定局限性。活动性肺结核影像改变包括:渗出性病变、增生性病变及变质性病变。结核病为慢性传染病,多数患者病程较长,患者就诊时胸部影像常表现为形态多样性、病变部位散在、病变范围很难量化[17],胸部影像改变常与疾病的病程演变不一致[18]。贺伟等[19]观察142例活动性肺结核抗结核治疗前后的薄层CT影像变化,发现治疗结束时仍有34.5%的患者肺部残存不同的活动性病变,停药后12～15个月46.9%的患者胸部病灶进一步缩小和吸收。如果用胸部影像变化作为抗结核治疗疗效判断的标准,正如许多临床医生的临床行为一样,胸部影像检查显示肺部没有活动性结核病灶才停止继续抗结核治疗,会导致很多RFP敏感结核病接受1年、2年,有的患者甚至接受3年不必要的超长疗程抗结核治疗。

病原学检查是结核病诊断的金标准,同时也是抗结核治疗疗效判定最敏感的指标。结核病病原学诊断的方法,包括:涂片显微镜检查、分枝杆菌分离培养检查、分枝杆菌核酸检测。分枝杆菌核酸片段,尤其是脱氧核糖核酸(DNA)片段,即使结核分枝杆菌被杀灭后较长时间也可从痰液中检出。因此,抗结核治疗疗效判定,应采用涂片显微镜检查、分枝杆菌分离培养检查结果作为依据,不推荐分枝杆菌核酸检查用于抗结核治疗疗效判定[9]。我国结核病防治规划要求RFP敏感结核病,抗结核治疗期间至少完成3次病原学检查,即治疗2个月末、疗程结束前1个月的月末、治疗结束时[4]。

五、小结

重视病原学检查,结合患者的病情针对性进行相应辅助检查,精准诊断,依据结核病病变程度、合并症及并发症情况,选择适宜的治疗方案,是获得抗结核治疗成功的前提。H-R-Z-E方案是RFP敏感结核病强化期治疗最有效和安全的治疗方案,绝大多数结核病患者都可以耐受该方案治疗。无特殊原因的RFP敏感结核病尽可能不使用二线抗结核药物,无胃肠道吸收障碍的患者抗结核治疗尽可能口服用药。足量、联合用药可以预防发生耐药结核病,提高抗结核治疗成功率。为尽可能避免不联合用药、低剂量用药,RFP敏感结核病建议首选FDC治疗。病原学检查是抗结核治疗疗效判定的金标准,胸部影像学仅是辅助检查。抗结核治疗完成规定的疗程,结核分枝杆菌涂片或培养检查阴性,达到治疗成功的标准,可以停止抗结核治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献周林:撰写文章和修改;刘二勇:英文摘要撰写和校对、内容审阅;赵雁林:对文章的知识性内容作批评性审阅、指导