黎良山，洪敏萍，吕海娟，周冰

作者单位： 314033 浙江省嘉兴，嘉兴市中医医院（黎良山、洪敏萍、周冰）；嘉兴市第二医院（吕海娟）

肾细胞癌是肾脏发病率最高的恶性肿瘤，其中肾透明细胞癌（ccRCC）是其最常见的亚型，约占90%，且预后相对较差[1]。世界卫生组织/国际泌尿病理学会（WHO/ISUP）病理分级被认为是ccRCC 生存预后的独立预测因素，近年来已被广泛用于指导临床治疗[2]。因此，术前精准预测高/低级别的ccRCC有助于临床选择合适的诊疗方案及有效的评估预后[3]。MRI 检查是术前无创评估ccRCC 的重要工具，以往研究认为，肿瘤的大小、出血、坏死及强化程度等MRI征象有助于其术前分级，然而ccRCC 低级别和高级别之间存在影像学征象的重叠以及医师之间的经验差异，可能影响这些指标的可靠性[4-5]。影像组学可以提取医学图像中高通量的能够反映肿瘤异质性的特征进行定量分析，或许能够与病理分级相关联[6]。本研究旨在构建一个基于多参数MRI 影像组学模型，用于术前预测ccRCC WHO/ISUP 病理分级，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017 年1 月至2022 年1 月在嘉兴市中医医院及嘉兴市第二医院收治的79例ccRCC 患者，其中34 例患者来自嘉兴市中医医院，45 例患者来自嘉兴市第二医院。本研究经嘉兴市中医医院医院伦理委员会审批通过，由于是回顾性研究免除知情同意。纳入标准：（1）经手术证实的临床分期为T2期以下的ccRCC 的患者；（2）术前1个月内行肾脏或上腹部MRI 增强检查；（3）术后病理报告有明确的肿瘤病理分级及病理分期。排除标准：（1）曾接收过治疗或术后复发的患者；（2）MRI图像的DWI 序列和T1WI 增强序列不完整。

1.2 检查方法 嘉兴市中医医院采用GE HDE 1.5T MR 超导扫描仪，均行MRI 平扫+增强扫描，参数如下：横轴位T1WI 快速容积采集（LAVA）平扫和增强序列（TR 4.7 ms，TE 2.1 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 7058 ms，TE 81 ms），增强扫描时经肘静脉注射对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），剂量0.2 mmol/kg，流速3.0 ml/s，结束后注射20 ml 氯化钠注射液冲洗导管。嘉兴市第二医院采用GE HDxt 1.5T MR 超导扫描仪，参数如下：横轴位T1WI LAVA平扫和增强序列（TR 4.1 ms，TE 1.9 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 6 900 ms，TE 78 ms），对比剂注射方式同前。

1.3 病灶病理检查 组织病理学的WHO/ISUP 病理分级来自两家医院的病理学检查报告。标本取自根治性肾切除术28 例，肾部分切除术51 例。并由一位高年资病理医师对切片进行再次判读，按WHO/ISUP 分级标准将患者分为两组，其中I、II 级为低级别组，III、IV 级为高级别组。

1.4 病灶分割及特征提取 所有MRI图像从PACS系统导出，由医师A（6 年诊断经验）采用ITK-SNAP 3.8（www.itk-Snap.org） 进行沿着病灶轮廓完成三维感兴趣区的手动勾画，见图1，包括横断位T1WI门脉期、DWI。通过Pyradiomics 包提取2 608 个影像组学特征（每序列1 304 个），包括一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、灰度大小区域矩阵（GLSZM）、相邻灰度色差矩阵（NGTDM）及灰度依赖矩阵（GLDM）。1 个月后，由医师A 及另一个医师B（9 年诊断经验）随机选取40例患者（约50%）再次进行感兴趣区勾画，使用组内相关系数（ICC）来评估观察者内及观察者间分割提取特征的一致性，ICC ＞0.75 认为一致性良好。

图1 联合模型中应用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归的特征筛选图（a）及特征系数图（b）

1.5 组学特征筛选及模型构建 整个数据集以7∶3 的比率随机划分为训练组（n=52）及验证组（n=27），所有影像组学特征均进行Z-score标准化处理。考虑到样本的不平衡性，对训练组的少量样本进行上采样，以实现标签分布平衡。随后对每个序列进行特征筛选，步骤如下：首先，在剔除ICC＜0.75的特征后，筛选出P＜0.05 的特征；随后，通过Pearson 相关系数计算，选择（|r|＞0.6）的影像组学特征，在每一组中去除平均绝对值较大的特征；最后对剩余的特征通过Logistic 回归分析建立模型。

1.6 模型评估验证 通过ROC曲线下面积（AUC）、校准曲线、准确性、特异性、敏感性来评价影像组学模型在训练组与验证组的预测效能。

1.7 统计方法 采用开源软件R 软件（3.6.1）及Python 软件（3.6.8）进行数据分析，计数资料采用秩和检验或2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验，采用Pearson 相关及Logistic 回归分析建立模型。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 79 例患者中WHO/ISUP低级别53例，高级别26 例。高级别组的肿瘤最大径大于低级别组（P＜0.05），两组年龄、性别、发病部位（左肾/右肾）、T分期（T1/T2）及血尿（有/无）差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 肾透明细胞癌WHO/ISUP 高低级别组一般资料比较

2.2 组学特征降维 在滤过ICC ＜0.75 的特征后，初步保留841 个来自增强T1WI序列、764 个来自DWI序列的影像组学特征进行一步分析，单因素分析后，保留488 个增强T1WI特征及418 个DWI特征；相关性分析后，两个序列均只剩余10 个组学特征。

2.3 模型构建及验证 经Logistic回归分析确定最优超参数为-4.126、-3.767 时，筛选出5 个增强T1WI 特征及6 个DWI 特征，见图1，并完成3 个影像组学模型的构建，包括增强T1模型、DWI 模型及联合模型（增强T1+DWI）。3 个模型在训练组及验证组的AUC、95%CI、准确性、敏感性、特异性见表2。两组模型的校准曲线显示在所有的队列中预测值及观测值均具有很好的一致性。

表2 3 个模型在训练组及验证组中的诊断价值

3 讨论

2016 年，WHO/ISUP 分级系统根据核仁突出情况对ccRCC 进行分级[4]。有研究报道对于高级别ccRCC肾根治手术比保留肾单位手术具有更好的预后，而对于低级别的ccRCC，可以选择保留肾单位手术或是消融手术，甚至可以仅进行积极的监测[5]。为了评估肿瘤的恶性程度并指定最佳的治疗方案，术前病理分层非常重要。然而常规经皮活检存在风险及错误率[7-8]。因此，临床亟需一种更加精确无创的手段来预判ccRCC 分级，为后续的治疗提供支持。

人工智能时代的来临，新兴的影像组学数据的提取可以提供对整个肿瘤的全面视图，从而进一步研究肿瘤生物学、捕获肿瘤异质性、监测肿瘤进化和治疗反应[9-10]。目前国内外部分学者基于影像组学特征预测ccRCC 核级别方面进行探索，如王煦等[11]分析了125 例ccRCC 的CT 影像组学，提取了5 个特征，采用随机森林算法构建影像组学模型，其构建的模型对术前预测ccRCC 病理分级有着较好的效果，但对预测病理分期效果较差。Zheng 等[12]通过肿瘤公共数据库内258 例ccRCC 的CT 图像进行影像组学建模，并结合临床因素构建的诺模图在预测ccRCC 核级别的AUC 达0.846。这些研究都证实了影像组学预测ccRCC 病理分级的可行性。然而与CT相比，MRI提供了多种形式的软组织对比以及功能参数，可以更加全面的对ccRCC 进行评估[13]。

本研究尝试对ccRCC患者治疗前的多参数MRI图像进行影像组学特征建模，选择可以反映肿瘤血流动力学状态的T1WI 增强门脉期以及反映肿瘤细胞弥散情况的功能成像DWI序列，试图从病灶的多种角度对病灶特征进行更加全面的提取。本研究结果显示，MRI影像组学特征参数可以有效量化ccRCC病灶内部的异质性，DWI模型及增强T1WI模型在预测ccRCC 病理分级表现良好，而联合模型相比单序列模型在训练组和验证组中拥有更佳的性能。这表明结合多个MRI序列可以收集到比单一序列更有价值的肿瘤信息，因为ccRCC 通常表现为血管增多，而增强T1WI 可以显示肿瘤内的强化程度和新生血管；DWI 可以提供良好的组织对比以及水分子在肿瘤内的扩散情况，且弥散情况与肿瘤的恶性程度存在相关性[14]。本研究有几个局限性。首先，本研究模型虽然从两家机构获取，且运用上采样的方法缓解不同级别样本的不平衡，然而由于样本量过小，因此未设置外部验证组，未来需要大规模、前瞻性和多中心的研究来验证本研究结果。其次，在本研究中，许多病例的病变直径＞4cm，而临床医师对于小肾癌（≤4cm）更难于评估，需要进一步的研究来验证其价值。

综上所述，多参数MRI 影像组学特征能较好的区分ccRCC的WHO/ISUP分级，有望作为一种非侵入性的方法，为临床医师评估ccRCC 患者预后及个性化治疗提供帮助。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突