张磊，叶春平

作者单位： 321000 浙江省金华，金华市人民医院

随着我国逐步进入老龄化社会，骨质疏松伴腰椎管狭窄的发病率越来越高。骨质疏松症是指骨量减少，骨骼脆性增加，易骨折的全身性骨病，老年人特别是绝经后女性发生骨质疏松的比例高达45%[1]。腰椎管狭窄症是老年人腰痛及下肢放射痛的常见疾病之一，随着年龄增大，腰椎退变发生，腰椎椎管容易出现黄韧带肥厚、关节突关节增生、椎间盘突出，从而压迫神经根导致腰腿痛的临床症状，多发生于L4～5、L5～S1节段[2]。因腰椎管狭窄患者年龄大，伴腰痛及间歇性跛行，活动量大幅度下降，导致出现严重骨质疏松[3]。抗骨质疏松也成为了腰椎管狭窄患者重要的治疗方案。唑来膦酸是抑制骨吸收类抗骨质疏松药物，属于第三代二膦酸盐类药物，用药依从性较高，抗骨质疏松疗效显著。但是临床使用中容易出现急性发热的不良反应。本文针对骨质疏松伴老年性腰椎管狭窄患者，进行唑来膦酸抗骨质疏松治疗，并探讨其引发急性发热的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2022 年1 月至2022 年12 月于金华市人民医院住院的骨质疏松伴腰椎管狭窄症患者126 例，根据静脉滴注唑来膦酸后是否出现急性发热分为发热组和非发热组。入选标准：（1）骨质疏松症诊断参考《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》中推荐的DXA测量（腰椎、髋部）T值≤-2.5的诊断标准[4]；（2）腰椎管狭窄症（严重腰腿痛，病程＞10 年以上，间歇性跛行，跛行距离下降至100 m左右，但不能耐受手术，保守治疗为主）。排除标准：

既往使用过唑来膦酸者；急性感染发热患者；严重心、脑、肝、肾疾病；甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进等内分泌疾病；自身免疫性疾病及肿瘤。本研究经金华市人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 所有患者行唑来膦酸注射液静脉滴注（江苏正大天晴药业，国药准字H20113138），时间30 min 以上。静脉滴注唑来膦酸前后都静脉滴注500 ml 0.9%氯化钠溶液充分水化及服用非甾体抗炎药（NSAIDS），并嘱患者多饮水，同时观察患者体温变化，对使用药物过程中出现的中高热患者予双氯芬酸钠降温。使用唑来膦酸前67 例患者每天常规服用600 mg 钙剂，64 例患者服用骨吸收抑制剂，其中24 例患者每周服用一次阿仑膦酸钠70mg，35 例给予鲑降钙素针（50IU/次）或鲑降钙素喷鼻剂（20g/d），70 例患者使用活性VitD 及其类似物（阿法骨化醇片）（0.5g/d）。

1.3 观察指标 记录患者性别、年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）、骨密度（腰椎及髋部骨密度最低值）、生化指标（血清钙、磷、碱性磷酸酶、血肌酐、白蛋白）、血常规指标（血红蛋白）、既往使用骨吸收抑制剂（阿仑膦酸钠、鲑降钙素、唑来膦酸）、钙剂及活性VitD 及其类似物。根据患者是否出现发热（耳温＞37.3 ℃及对比患者基础体温），分为非发热组和发热组，记录体温、发热出现时间、发热持续时间。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t 检验；计数资料采用2检验；多因素分析采用Logistic 回归分析。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 126 例中发热28 例（发热组），急性发热比例为22.2%。其中低热（37.3 ～38 ℃）12 例，中热（38.1～39 ℃）16例，无高热患者（39.1～41 ℃）。低热患者有9 例发热持续时间为4 ～5 h，中热患者2 例发热持续时间36 h，所有发热患者均在36 h 内退热。28 例中26 例均在输注唑来膦酸24 h 内出现不同程度的发热，只有2 例在30 h 左右出现。两组年龄、身高、骨密度（腰椎和髋部）、钙、磷、碱性磷酸酶、血肌酐、白蛋白及血红蛋白差异均无统计学意义（均P ＞0.05），两组体质量及BMI 差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 既往用药史与发生发热的关系 静脉滴注唑来膦酸前曾服用活性VitD及其类似物（阿法骨化醇片）70 例，曾使用骨吸收抑制剂（阿仑膦酸钠、鲑降钙素、唑来膦酸）64 例，服用钙剂67 例。两组使用骨吸收抑制剂的患者例数差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 两组使用唑来膦酸前既往临床用药史 例

2.3 Logistic 回归分析 将体质量、BMI 和曾使用骨吸收抑制剂作为协变量，发热与否作为因变量，进行二元Logistic 回归分析，结果显示高BMI 和曾使用骨吸收抑制剂与发热存在相关性（均P ＜0.05），见表3。将BMI 和曾使用骨吸收抑制剂为协变量，发热与否作为因变量，进行Logistic 二元回归分析，结果显示BMI 的OR 值为0.420，95%CI：0.300 ～0.589；曾使用骨吸收抑制剂的OR 为0.008，95%CI：0.001 ～0.053。建立回归方程Logit P=20.013 -0.866×BMI-4.891×骨吸收抑制剂，提示高BMI 和曾使用骨吸收抑制剂是发热发生的保护因素（均P＜0.05），见表4。

表3 发热与相关因素的二元Logistic 回归分析

表4 发热与BMI 及骨吸收抑制剂的二元Logistic 回归方程

3 讨论

骨质疏松症是一种因各种原因导致骨量减少、骨组织微结构破坏、骨脆性增加、轻微损伤后易出现骨折的全身性疾病，尤其常见于绝经后女性。骨质疏松导致腰椎椎体的骨量减少，导致关节突关节退变增生、黄韧带肥厚及腰椎管狭窄[5]。腰椎管狭窄压迫神经，引起双下肢麻木疼痛，行走跛行，严重影响老年人的行走活动。因此对于腰椎管狭窄伴骨质疏松患者进行长期有效的抗骨质疏松治疗是非常必需的。

唑来膦酸是抑制骨吸收类抗骨质疏松药物，属于第三代二膦酸盐类药物，抗骨吸收能力及作用持续时间显著提高[6]。唑来膦酸主要作用于骨骼系统，通过抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收，增加骨密度，改善骨质疏松，降低骨质疏松性骨折的发生率[7]。5 mg唑来膦酸1 次/年的抗骨质疏松治疗，不仅可以显著增加骨质疏松患者的骨量，而且可以减轻因骨质疏松导致的腰背部疼痛以及缩短卧床时间[8]。唑来膦酸因抗骨质疏松疗效佳，依从性较高，临床使用得以推广，但用药的安全性问题越来越受到广大临床医师及临床药师的关注。

唑来膦酸最常见的急性期不良反应为发热，本次临床观察发热的发生率为22.2%，绝大多数发热出现于用药后24 h 内，以中低热为主，且为一过性，均在36 h 内消失。唑来膦酸药理机制为抑制甲羟戊酸通路中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），从而抑制破骨细胞的活化并诱导破骨细胞的凋亡，降低破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏[9]。其发热的机制在于通过抑制甲羟戊酸通路，导致香叶焦磷酸（IPP）增多，最终促进白细胞介素-6 等大量炎性因子的释放[10]，导致机体体温升高。

本文结果显示既往使用骨吸收抑制剂可以减少急性发热的发生率，是发热发生的保护因素。据文献报道，这可能与患者的急性时相反应的敏感度下降有关[11]。急性发热期间通过充分水化来缓解唑来膦酸的发热反应，其原因在于唑来膦酸经过肾脏排泄，通过多饮水达到充分水化，加唑来膦酸药物的排泄，降低药物带来的发热反应。BMI 是反应肥胖程度及对身体素质的综合指标，国内学者[12]通过临床对比分析认为高BMI 是唑来膦酸使用后急性期不良反应发生的保护因素，与其通过肾脏排泄的原因有关。Brill 等[13]发现肥胖患者的肾小球滤过和肾小管分泌作用要比瘦小患者强，因此药物可以更快地通过肾脏排泄，减少体内蓄积。本文通过Logistic 回归分析证实了高BMI 是唑来膦酸发生急性发热反应的保护因素。

综上所述，5 mg 唑来膦酸治疗骨质疏松伴腰椎管狭窄患者出现急性发热临床上较为常见，但多为一过性，使用唑来膦酸前后需充分水化来有效缓解急性发热反应。高BMI 及既往使用骨吸收抑制剂药物可降低出现急性发热的概率。其他发热相关因素还需要临床进一步观察研究。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突