陈 鹏,刘 欢 综述,徐 亮 审校

以索拉非尼、仑伐替尼为代表的抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)在很长一段时间内是治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者的一种选择[1,2]。然而,由于药物作用靶点有限、毒副反应等原因,TKIs的治疗效果十分有限,且患者一旦出现对TKIs耐药,患者的生存时间将受到影响[3]。近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)如:程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抗体、程序性死亡受体-配体1(programmed death receptor- ligand 1,PD-L1)抗体的问世为晚期HCC患者带来了新的曙光。

1 免疫检查点途径在HCC发生和发展过程中的作用机制

免疫检查点受体发挥了重要作用,包括了PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)、淋巴细胞活化基因-3、黏蛋白分子-3等。研究发现,肿瘤细胞可以通过多种机制损害细胞毒性T细胞的功能[4]。其中,免疫检查点途径是影响T细胞功能最显著的途径。临床相关性最大的是PD-1、PD-L1和CTLA-4。PD-1传递的信号可以诱导CD8+/CD4+T细胞的凋亡、抑制调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)的凋亡以及损害树突状细胞(dendritic cells, DCs)和肿瘤相关巨噬细胞的功能。有研究报道,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相关性HCC中PD-1水平明显高于其他临床疾病[5]。PD-1有PD-L1和PD-L2两个配体。HCC免疫微环境中存在大量高表达PD-L1的细胞,从而躲避免疫细胞的杀伤,造成免疫耐受。CTLA-4可以通过直接传递抑制信号或与CD28竞争性结合抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs)表面的CD80/CD86来抑制T细胞功能[6]。CTLA-4在Tregs细胞发挥免疫抑制功能的过程中扮演重要的角色。如HCC衍生的Tregs细胞产生和分泌免疫抑制因子,并表达与T细胞受体(包括PD-1和CTLA-4)相互作用的抑制配体发挥免疫抑制功能[7]。

2 ICIs在晚期HCC中的治疗……

登录APP查看全文