方慧晶 综述,朱传龙,章莉莉 审校

HBV感染已呈世界性流行。据统计,全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病,其中肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)分别占死亡原因的52%和38%。目前,HBV的治疗很少能完全清除病毒,即使药物应答良好的患者在停药后仍可能会出现病毒学复发。HBV难以清除的关键,一方面在于病毒的复制与转录模板——共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)的持续存在,另一方面在于宿主免疫反应的缺陷。现有的抗病毒药物治疗局限于抑制病毒的复制,从而延缓肝脏纤维化及肝细胞肝癌的发生,然而对cccDNA的持续存在无能为力[1]。已有研究发现,HBV cccDNA的形成依赖于宿主因子[2],HBV生命周期的完整性与宿主因素密不可分,靶向宿主的治疗药物有极大的治疗潜力。由于乙型肝炎病毒株的变异,针对宿主自身因素的治疗发生耐药的风险远远低于针对病毒本身的药物,同时其作用的靶点较仅针对病毒的药物也更为广阔。此外,有研究证明,新型药物的研发及联合使用,会增加 HBsAg 血清清除率,诱导 HBV的功能性治愈,但具体疗效仍需要大量临床研究验证[3]。目前,抑制病毒进入、破坏病毒核酸稳定性以及增强宿主对HBV的免疫反应是抗病毒药物研发的主要思路。

1 靶向HBV进入的宿主因素

HBV具有高度的物种特异性和嗜肝性,需要通过肝脏特异性高亲和力受体——钠离子牛黄胆酸共转运蛋白(sodium-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)介导进入肝细胞[4]。目前已证实HBV首先在HBsAg的S域中抗原环的介导下,以低亲和力的方式附着在肝细胞膜的硫酸肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPGs)上。……