李 茜

复旦大学附属妇产科医院妇科,上海 200090

子宫内膜异位症(EMT)是妇科常见疾病,具有发病周期长和易复发等特点,对女性的身体健康构成严重威胁,临床表现主要包括盆腔慢性疼痛、月经异常和不孕等,其发病机制较为复杂,至今仍不清楚[1]。异位内膜黏附、侵袭和血管形成是发生EMT的重要步骤,现有研究证实,异位内膜通过影响细胞外基质和基底膜的功能,从而发生EMT,而基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)之间的动态平衡是维持子宫基底膜完整性的基础[2]。血管内皮生长因子可溶性受体-1(sflt-1)可阻断血管形成的信号传递,对于血管形成具有抑制作用[3]。而单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)能够招募炎症细胞向病灶部位聚集,在EMT形成过程中具有重要作用[4]。在该病的治疗方面,西药治疗主要包括手术和药物治疗,虽然在短期内能够获得较好的疗效,但长时间使用会引起较多的不良反应,并且停药后复发率较高[5]。而我国的传统中医治疗具有自己独特的理论体系,在EMT治疗中发挥着重要作用,具有缓解症状和不良反应少等优势。本研究通过痛经宁汤联合西药治疗EMT,观察其对EMT的细胞外基质和血管形成的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2022年6月本院收治的EMT患者136例,使用电脑软件按照1∶1的随机数字分配方案分为观察组和对照组,每组68例。观察组年龄27～38岁,平均(32.72±5.28)岁;平均病程(2.58±0.53)年;异位部位:卵巢23例,腹膜25例,混合20例。对照组年龄29～37岁,平均(33.08±4.17)岁;平均病程(2.61±0.49)年;异位部位:卵巢26例,腹膜25例,混合17例。纳入标准:所有患者符合西医诊断标准和中医湿热瘀结型的诊断标准;有性生活的女性;自愿参与本研究;未接受其他中医治疗。排除标准:子宫腺肌病;处于哺乳期和妊娠期;急、慢性盆腔炎;恶性肿瘤;近1个月采用类似的药物治疗。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核,所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组予以常规西药治疗,观察组在此基础上予以痛经宁汤。西药治疗方法:两组入院后予以地诺孕素片(10 mg口服,每天2次),用药持续3个月。有痛经患者选择布洛芬(200 mg口服,每天3次),在月经前2 d开始服用,连续使用7～10 d。痛经宁汤的药物组成:白芍、五灵脂、当归、生蒲黄和川楝子各15 g,小茴香、元胡和桂枝各10 g,甘草6 g。具有腹泻症状者加杜仲、续断和薏苡仁;有恶心、呕吐者加吴茱萸和姜半夏;有寒象者加附子、肉桂和艾叶;对于乏力和面色苍白者加黄芪、党参和白术。药物先用武火煎后再用文火煎15 min,取煎汁200 mL,每天分2次口服,在月经前7 d开始口服,连续10 d为1个疗程,6个疗程后评价疗效。

1.2.2超声检测 采用彩超对治疗前后异位囊肿直径、卵巢体积和窦卵泡数进行监测,观察EMT发展情况。并且对子宫动脉血流动力学参数进行监测,在排卵前检测子宫动脉的搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、舒张末期流速(EDV)和收缩期最大流速(PSV)。

1.2.3血液标本的留取和检测 治疗前后采集患者清晨空腹静脉血约5 mL,放置在常温下静置约20 min,然后3 000 r/min离心10 min,离心半径为15 cm,去上清液约3 mL,放置在-80 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验测定血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平。检测均采用仪器配套试剂盒,按照说明书进行操作。

1.3疗效评估 疗程结束后根据专家共识[6]进行疗效评估。根据EMT的中医证候积分:主证每项赋值2分和次证每项赋值1分。主证主要包括舌质紫暗、腹部压痛、离经之血和闭经或经血紫暗、有血块。次证主要包括附件囊肿、痛经、脉涩和固定性疼痛。中医证候积分越高表示病情越严重。中医证候积分减少90%及以上,B超检查显示异位病灶基本消失为痊愈;中医证候积分减少60%～<90%,B超检查显示异位病灶出现显著改善为显效;中医证候评分减少30%～<60%,B超检查显示异位病灶明显减少为有效;中医证候评分减少<30%,B超检查显示异位增生病灶减少为不明显或加重。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.4观察指标 观察两组疗效和不良反应,以及治疗前后卵巢功能、子宫动脉血流参数、血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平变化。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组总有效率为95.59%,显著高于对照组的80.88%,差异有统计学意义(χ2=5.738,P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2两组不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率为7.35%,对照组不良反应发生率为13.24%,差异无统计学意义(χ2=0.717,P>0.05)。见表2。

表2 两组不良反应发生率比较

2.3两组治疗前后卵巢功能指标比较 两组治疗前窦卵泡数、异位囊肿直径和卵巢体积比较,差异均无统计学意义(P>0.05),两组治疗后窦卵泡数和卵巢体积均较治疗前明显增加(P<0.05),与对照组比较,观察组增加更为明显(P<0.05),而两组异位囊肿直径均较治疗前明显降低(P<0.05),与对照组比较,观察组降低更为明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后卵巢功能指标比较

2.4两组治疗前后PI、RI、PSV和EDV比较 两组治疗前PI、RI、PSV和EDV比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PI和RI均较治疗前明显降低(P<0.05),与对照组比较,观察组降低更为明显(P<0.05);两组治疗后PSV和EDV均较治疗前明显升高(P<0.05),与对照组比较,观察组升高更为明显(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后PI、RI、PSV和EDV比较

2.5两组治疗前后血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比较 两组治疗前血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清TIMP-1和sflt-1水平均较治疗前明显升高(P<0.05),与对照组比较,观察组升高更为明显(P<0.05);而两组治疗后血清MMP-9和MCP-1水平较治疗前明显降低(P<0.05),与对照组比较,观察组降低更为明显(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比较

3 讨 论

EMT主要采用保守治疗,以地诺孕素等化学药物治疗具有一定的疗效,但治愈率低、复发率较高,对于保守治疗无效的患者可以考虑腹腔镜手术治疗。而中医治疗能够提高西医治疗的效果,降低复发率。痛经是因冲任瘀滞和气血运行不畅导致宫血血流受阻,进而引起“不通则痛”[7]。EMT引起的痛经是由于情志所伤、六淫为害或者起居不慎、各种原因导致气血运行不畅,冲任受阻和经血流通不足等引起[8]。故中医治疗主要以调节气血和散寒止痛为主。本研究发现,痛经宁汤联合西药治疗EMT的疗效明显优于单纯西药治疗,并且两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明痛经宁汤能够提高治疗EMT的疗效。同时,本研究发现,与单纯西药治疗比较,痛经宁汤联合西药治疗能够增加窦卵泡数和卵巢体积,降低异位囊肿直径,说明痛经宁汤能够明显改善EMT患者的卵巢功能。本研究还发现,与单纯西药治疗比较,痛经宁汤联合西药治疗EMT能够降低子宫动脉PI和RI,提高子宫动脉PSV和EDV,说明痛经宁汤能够明显改善子宫动脉的血流动力学。

痛经宁汤能够提高治疗EMT的效果,提高卵巢功能与痛经宁汤的组方具有密切联系[9-11]。方中当归具有活血调经、养血止痛的功效,对月经不调、痛经和闭经等均具有明显效果;生蒲黄具有行血化瘀的功效,治疗各种淤血阻滞之症;五灵脂主要有活血止痛的功效,主要用于活血破血的治疗。当归、生蒲黄和五灵脂三者合用为君药。川楝子具有行气和止痛等功效;元胡主要有止痛和散瘀等功效,用于血气瘀滞引起的各种肢体和胸腹疼痛;小茴香具有止痛祛寒、和胃理气等功效。川楝子、元胡和小茴香共为臣药。本方中佐使药为甘草和白芍,主要功效为缓急止痛。肉桂、艾叶和附子具有祛寒湿,温通经脉和止痛的功效。现代药理学认为,当归具有降低血液黏度,抑制子宫平滑肌收缩的作用;白芍具有抑制催产素释放和抑制子宫平滑肌收缩的作用;乌药主要能够抗炎止痛;生蒲黄能够解痉镇痛、抑制血小板聚集;甘草具有刺激肝脏解毒的作用。结合本研究结果,说明痛经宁汤具有行气破血、祛寒湿、温通经脉和止痛等功效,具有降低血液黏度,抑制血小板聚集和子宫平滑肌收缩,促进肝脏解毒和解痉镇痛的作用。

EMT是一种免疫功能紊乱引起的盆腔炎症性疾病,多种炎症因子参与了EMT的发生、发展过程,趋化因子和炎症介质能够改变盆腔环境,增加细胞种植的机会,促进EMT的发生、发展[12]。MCP-1是由子宫内膜腺体细胞和周围间质产生的细胞因子,能够与单核巨噬细胞表面上的受体结合,增加炎症细胞的数量和活性,促进疾病的进展[13]。在EMT疾病的发生、发展中,子宫内膜的基质细胞能够诱导整合素加速MCP-1的合成,后者具有促进子宫内膜细胞活化和黏附能力,从而加速EMT的发生、发展[14]。sflt-1是子宫内膜组织分泌的细胞因子,能够与特异性配体结合,抑制血管因子的分泌,最终抑制子宫内膜组织血管的异常增生[15]。临床研究显示EMT患者血清sflt-1水平较低时,一定程度上对异位内膜黏附、增殖和新病灶形成提供了条件。结合本研究结果,与单纯西药治疗比较,痛经宁汤联合西药治疗EMT明显提高sflt-1水平,降低MCP-1水平,说明痛经宁汤提高EMT的疗效与血清sflt-1和MCP-1水平变化有关。细胞外基质在EMT的发生、发展中具有重要作用,MMP-9通过对细胞外基质的降解和重塑,参与EMT的发病过程[16]。MMP-9可以通过激活Wnt细胞信号通路,诱导血管相关的生长因子表达,促进子宫内膜细胞的黏附和异位病灶的形成[17]。TIMP-1可特异性地抑制MMP-9活性,在正常生理条件下TIMP-1和MMP-9水平呈动态平衡状态,在发生EMT的病理状态下,这种平衡被打破,促进了EMT发生、发展[18]。本研究结果显示,与单纯西药治疗比较,痛经宁汤联合西药治疗EMT后,能够明显降低MMP-9水平,提升血清TIMP-1水平,纠正机体的TIMP-1与MMP-9之间的失衡,从而达到治疗的目的。

综上所述,痛经宁汤联合西药治疗EMT具有疗效显著,不良反应少等优点,其疗效可能与痛经宁汤能够调节细胞外基质平衡,抑制血管形成有关。