温世芳,高亮,陈瑞,李战华,邱爽,刘阳

(驻马店市中心医院 儿童重症医学科,河南 驻马店 463000)

流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis B,EEB)主要表现为高热、意识障碍、呼吸衰竭等,大部分患儿热程表现为单相型,经抗病毒等规范治疗后病情好转,但仍有少数患儿会遗留神经系统后遗症,影响患儿生长发育,增加患儿病死率[1-2]。目前临床尚无特异性指标监测EEB患儿病情变化及预后评估。蒋绍清等[3]研究显示,小儿危重症病例评分、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale,GCS)、视频脑电图等在小儿重症病毒性脑炎的预后评估中具有一定价值。虽然小儿危重症病例评分能通过心率、呼吸等指标评估EEB患儿病情,但不能反映病情变化的趋势;EEB患儿年龄偏小,不能配合,加上评估者的主观误差,导致GCS评分在评价儿童EEB中的应用也受到限制。因此,需要通过客观、准确的指标,根据指标变化及时采取有效治疗,对改善患儿预后至关重要。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)存在于神经细胞中,参与神经细胞的分解成熟及能量代谢,是神经细胞损伤的重要标志物,与中枢神经系统疾病密切相关[4]。C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)已广泛用于感染性疾病的早期诊断中,在病毒性脑炎患儿的外周血、脑脊液中均明显升高[5]。NSE、CRP均是EEB早期诊断的常用指标。既往也有研究证实,通过检测CRP、NSE有助于急性脑膜炎的诊断和感染类型的判定[6]。本研究通过进一步观察NSE、CRP水平变化对EEB患儿预后的预测能力,为改善EEB患儿的预后提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象前瞻性纳入2017年2月至2022年2月驻马店市中心医院收治的EEB患儿进行研究。患儿家属签署知情同意书。(1)纳入标准:①EEB符合《传染病学》[7]中诊断标准(急性起病的颅内感染,血清或脑脊液EEB免疫球蛋白M抗体阳性);②EBB处于进展期,即患儿体温持续上升,症状逐渐加重,可出现意识障碍、惊厥等症状;③发病至就诊时间≤10 d。(2)排除标准:①极重型EEB为体温>40 ℃,并伴有反复或持续强烈抽搐,深昏迷状态,且伴有中枢性呼吸衰竭、脑疝;②合并感染性疾病;③合并流行性腮腺炎、手足口病、轮状病毒肠炎等其他传染性疾病;④既往有癫痫、惊厥等中枢神经系统疾病;⑤有细菌、结核等其他病原菌引起的脑炎;⑥有恶性肿瘤、免疫系统疾病;⑦合并严重肝肾功能不全、先天性心脏病等基础疾病;⑧入组前接受过EEB相关治疗,或使用过抗生素、免疫制剂。本次研究的实施获得医院医学伦理委员会批准。

根据纳入和排除标准,共纳入98例EEB患儿,研究过程中3例患儿失访,为家庭原因主动退出。最终纳入95例EEB患儿进行研究,其中男52例,女43例;年龄3～11岁,平均(5.78±2.33)岁;发病至就诊时间4～10 d,平均(6.49±1.25)d。

1.2 研究方法

1.2.1治疗方法 入院后对患儿完善相关检查,密切观察病情变化,给予维持水、电解质平衡治疗,限制液体摄入,静脉使用脱水剂控制脑水肿与颅内压,控制惊厥发作;同时静脉滴注阿昔洛韦(扬子江药业集团有限公司,国药准字H20046139)5～10 mg·kg-1,每8 h治疗1次,根据患儿病情停药,连续治疗2周。

1.2.2一般资料收集方法 采用描述性分析记录患儿年龄、性别(男、女)、发病至就诊时间、临床症状(体温>39 ℃、惊厥、脑膜刺激征、意识障碍)、GCS评分[8](包括运动反应、语言反应、睁眼反应,总分为15分,分值越高昏迷程度越重)、合并症(肺部感染、尿路感染、消化道出血)、发病月份、病情程度(轻型为体温38～39 ℃,神志清楚,无抽搐,嗜睡,脑膜刺激征阴性;普通型为体温39～40 ℃,偶有抽搐,嗜睡或浅昏迷;重型为体温>40 ℃,反复持续抽搐,昏迷状态,脑膜刺激征明显)。

1.2.3NSE、CRP检测方法 治疗前、治疗1周、治疗2周,于清晨7时采集患儿空腹外周静脉血5 mL,装于无菌离心管中,以3 000 r·min-1转速离心10 min,半径8 cm,留取血清;采用酶联免疫吸附法测定血清NSE水平,试剂盒由杭州浩仁科技生物有限公司提供;采用免疫比浊法测定血清CRP水平,试剂盒由四川迈克生物科技股份有限公司提供。

1.2.4预后评估及分组 患儿出院后利用门诊、电话方式对其进行为期6个月的随访,记录患儿6个月内疾病转归,将出现运动障碍、认知障碍、语言障碍或发生继发性癫痫等后遗症,判定为预后不良。对于发生EEB后遗症的患儿,采取吸氧、吸痰、降低颅内压等治疗,针对遗留运动、认知及语言障碍的患儿,尽早给予营养神经、促进髓鞘形成等药物治疗,并开展相应的康复训练,结合推拿按摩等理疗。根据患儿治疗后预后情况分为预后不良组与预后良好组。

2 结果

2.1 EEB患儿预后情况95例EEB患儿治疗后随访6个月,预后不良18例(18.95%),其中运动障碍3例,认知障碍2例,语言障碍8例,其他5例;预后良好77例(81.05%)。

2.2 一般资料预后不良组患儿GCS评分高于预后良好组,病情程度重于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患儿年龄、性别、发病至就诊时间、临床症状、合并症及发病月份比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同预后EEB患儿基线资料比较

2.3 NSE、CRP水平治疗1、2周,两组患儿血清NSE、CRP水平较治疗前逐渐降低,且组间、时点、组间与时点交互有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组EEB患儿治疗期间NSE、CRP水平比较

2.4 NSE、CRP水平对EEB患儿预后的预测价值将治疗期间NSE、CRP水平变化作为检验变量,将EEB患儿预后作为状态变量(预后不良=1,预后良好=0),绘制ROC曲线,结果显示,治疗期间NSE、CRP水平变化预测EEB患儿预后的AUC>0.90,预测价值高,且联合预测价值最高。见表3。

表3 治疗期间NSE、CRP水平变化对EEB患儿预后的预测价值

3 讨论

儿童EEB常以无特异性发热为首发症状,早期容易被忽视,当病程进入进展期后会从轻微症状迅速进展,引起局部神经系统症状,甚至累及其他器官,引起肺水肿、血小板减少或肝脾肿大等并发症[9-10]。虽然临床对于EEB的治疗进行了不断探索,但由于缺乏特效抗病毒药物,导致EEB的致残率、病死率仍未得到有效控制。有研究发现儿童重症病毒性脑炎的预后与患儿惊厥持续状态、呼吸衰竭、合并器官功能损伤等多种因素有关[11]。但仍无特异性的客观指标评估EEB患儿病情变化及预后。因此,如何早期预测EEB患儿预后,通过有效的治疗干预,减少后遗症的发生仍是目前儿科关注的重点。

NSE特异性存在于大脑的神经元细胞,在正常体液中含量极少。当脑组织受到病原菌感染、自发性出血或创伤引起的神经元不可逆损伤后,神经元细胞内NSE会从胞膜中渗出,经血脑屏障进入脑脊液、血液循环中,并在3 d即可达到浓度高峰[12-13]。有研究发现,成年人病毒性脑炎不同疗效、预后的患者治疗前NSE水平不同,无效组与复发组NSE高于有效组与未复发组,且治疗后患者NSE降低[14]。本研究显示,NSE水平在EEB患儿治疗过程中逐渐降低,且其水平变化对预后具有一定的影响,提示可根据治疗期间NSE水平变化预测患儿预后。治疗期间NSE水平变化能够反映随着治疗时间延长,患儿神经元损伤逐渐减轻,其水平变化幅度越大,说明患儿神经功能改善越显著,则远期神经系统后遗症的发生风险越小。另外,NSE总分子量为80 kD,具有相对稳定的理化性质,不易受外界环境的影响而变化,是烯醇化酶中最稳定的一种[15]。因此,NSE用于EEB治疗期间的动态监测具有较高的准确性。

CRP为非糖基化组合蛋白,正常情况下在健康人体内微量存在,在机体发生炎症感染后,血清中CRP或迅速升高[16]。而EEB的发病机制不仅与病毒复制有关,也与炎症反应密切相关。病毒感染后会引起脑小胶质细胞活化,促进炎症细胞聚集,诱发脑实质的炎症反应[17]。CRP是炎症反应的灵敏指标,研究证实,超敏CRP水平在脑膜炎感染类型的鉴别诊断中具有较高的诊断效能,且对预后具有一定的预测价值[18]。另外,张利清等[19]研究显示,小儿病毒性脑炎经治疗后脑脊液中CRP水平显著降低,说明患儿体内炎症反应明显减轻,本研究结果与之相似。在治疗期间对EEB患儿血清CRP水平进行动态监测,能够客观反映患儿体内炎症反应水平。CRP变化水平越高,说明患儿治疗期间脑实质中的炎症反应改善程度越显著,神经功能也得到了显著的改善。国外一项研究也表明,血清CRP增加与急性社区获得性细菌性脑膜炎患者较高的神经并发症发生率有关[20]。这也进一步证实了治疗期间CRP水平变化可能与EEB患儿预后有关。

EEB患儿治疗期间NSE、CRP水平随疗程逐渐降低,且二者变化水平对患儿预后有所影响,临床应重视治疗期间EEB患儿NSE、CRP水平变化,通过对NSE、CRP进行连续监测评估患儿预后,并采取积极的治疗,对改善EEB患儿预后具有重要意义。本研究为单中心研究,且纳入患儿年龄偏小,在其他地区、其他年龄段EEB患儿中不一定有同等效应;其次极重型EEB患儿由于病情危重未纳入本研究,所以研究结果中预后不良患儿较少,可能导致数据统计学分析的偏倚,后续还需进一步对研究结论进行验证。