时英才,雷瑞瑞,胡冰,徐霞,马玲

(驻马店市中心医院 a.新生儿科;b.呼吸科,河南 驻马店 463000)

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn,PPHN)是新生儿自身疾病、外界环境等因素影响肺血管痉挛、肺循环阻力加剧、动脉导管血液右向左分流的一种患者生命安全的病理状态[1-2]。PPHN患儿由于肺动脉和肺毛细血管收缩导致肺循环阻力增加,使得右心室负荷加重,出现低氧血症、代谢性酸中毒、休克等症状。枸橼酸西地那非片(sildenafil citrate,SIL)和米力农(milrinone,MIL)均被用于治疗PPHN,但作用机制不同。目前,机械通气是治疗新生儿PPHN的常见方法,但单纯的机械通气无法改善肺动脉压力,需要联合药物治疗。本研究将探讨枸橼酸西地那非片联合机械通气与米力农联合机械通气在PPHN治疗中的应用效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性收集2019年5月至2022年5月驻马店市中心医院收治的58例PPHN患者作为研究对象,开展横截面研究分析,依照治疗方法分为观察组(西地那非联合机械通气,32例)和对照组(米力农联合机械通气,26例),两组患者性别、日龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。(1)纳入标准:①符合PPHN的临床诊断标准[3];②有明显的呼吸困难、低氧血症等症状;③患者资料齐全,无数据遗失。(2)排除标准:①气胸、感染、先天性心脏病等;②并发严重心肺、肝肾、消化道疾病;③并发严重心血管疾病、凝血障碍。

1.2 治疗方法两组患儿置于辐射保暖台上,监测血氧、血压等参数,减轻或消除中毒症状;补充或调整患者体内的电解质,防止电解质紊乱引起的病理生理改变;营养支持可以提供足够的营养物质,维持患者的正常代谢和免疫功能。对照组患儿接受米力农注射液(鲁南贝特制药有限公司,国药准字H10970051)治疗,根据患儿的体重、年龄和病情严重程度来确定剂量,开始剂量设置为50 μg· kg-1,每分钟输注0.3 μg· kg-1,逐渐增加剂量至每分钟0.75 μg· kg-1或更高,直至达到所需的效果。最大剂量每分钟不应超过1.5 μg· kg-1。机械常规通气设置:氧气浓度40% ～60%,呼吸频率45～60 次·min-1,吸气时间0.4～0.8 s,最大呼吸压力20～25 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),呼气末正压3～4 cmH2O,流速控制于10 L·min-1。

观察组在常规治疗基础上接受定期机械通气联合枸橼酸西地那非片(成都地奥制药集团有限公司生产,国药准字H20174092)治疗,机械通气参数与对照组一致,口服枸橼酸西地那非片剂,每次0.3～1.0 mg·kg-1,每6 h给药1次,持续 3～5 d。在治疗期间,应根据患者的肺动脉压情况进行监测,如果发现肺动脉压降低,则可以逐渐减少药物剂量,直至停药。

1.3 观察指标(1)临床指标。观察两组患者的用氧时间、机械通气时间、住院时间。(2)肺动脉压。采用彩色多普勒超声法检测两组肺动脉压水平。(3)高迁移率族蛋白盒1(high mobility group box 1,HMGB1)、白细胞介素17(interleukin 17,IL-17)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)情况。治疗前1 d及疗程结束后分别抽取两组空腹静脉血5 mL,离心处理,取上清液,以酶联免疫吸附法测定HMGB1、IL-17、VEGF水平。试剂盒购自美国Assay Designs,检测步骤按试剂盒操作进行。

2 结果

2.1 临床指标观察组住院、机械通气、用氧时间均短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床指标比较

2.2 肺动脉压治疗前,观察组、对照组肺动脉压差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组肺动脉压均下降,且观察组肺动脉压低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 两组肺动脉压情况

2.3 HMGB1、IL-17、VEGF情况治疗前,观察组、对照组IL-17、VEGF、HMGB1差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组IL-17、VEGF、HMGB1均下降,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组HMGB1、IL-17、VEGF情况

3 讨论

PPHN 是新生儿肺动脉压由于外界环境、机体因素等远大于全身动脉压,进而影响肺灌注受损,肺循环不能完成有效气体交换,造成缺氧、紫绀等病理症状。由于新生群体的身体机能特殊性,尚未形成完善的循环系统,肺动脉压易受到机体异常反应的影响。临床中,PPHN多以平均肺动脉压显著升高作为临床显著特征,但运作机体有待进一步研究。西地那非和米力农都是用于治疗PPHN的药物。虽然它们的药理作用不同,但都可以通过扩张肺动脉血管,降低肺动脉压力,从而改善新生儿的血氧饱和度和生命体征。西地那非是一种选择性磷酸酯酶5抑制剂,通过阻止磷酸酯酶5分解环磷酸鸟苷,促进肺血管平滑肌松弛,增加血管内皮细胞释放NO的量,从而增加肺动脉的血流量,降低肺动脉压力,改善肺通气/灌注比例,提高氧合。米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂,通过阻止磷酸二酯酶酶分解环腺苷酸,增加心肌细胞内的环腺苷酸水平,促进心肌肌纤维收缩和心排出量的增加,同时也可以通过增加血管内皮细胞释放NO的量,促进肺血管平滑肌松弛,增加肺动脉血流量,降低肺动脉压力,改善氧合。西地那非和米力农都可以通过扩张肺动脉血管,降低肺动脉压力,从而改善新生儿的血氧饱和度和生命体征。

本文的研究结果显示,观察组肺动脉压低于对照组肺动脉压,差异有统计学意义。由此可以看出枸橼酸西地那非片用于PPHN的治疗,可以有效降低患儿肺动脉高压。从机制上看,定期机械通气联合枸橼酸西地那非片可以在一定程度上改善肺血管阻力,而肺动脉高压的主要原因之一是肺血管阻力较高。枸橼酸西地那非片可以扩张肺血管,降低血管阻力,从而减少了肺动脉高压的程度。其次,肺动脉高压还可能由于心排出量不足,导致心脏负担过重,从而导致肺动脉高压。定期机械通气可以提高患儿的肺部通气,增加氧合,从而使心脏出现通透感,进而增加心排出量和氧供应。另外,机械通气的过程中可以促进肺泡开放,增加肺组织的有效通气面积,从而降低肺内持续性顽固性高压。由此可见,定期机械通气联合枸橼酸西地那非片能够改善肺血管阻力、提高心排出量、促进肺泡开放等,从而降低患儿肺动脉高压的程度。

炎症因子异常调控可能是造成PPHN同时加重肺血管平滑肌收缩异常的一大因素[4]。HMGB1、IL-17、VEGF属于血管内皮细胞损伤中较为常见指标,均与PPHN肺血管重建密切相关[5-6]。IL-17是生物体内自身免疫性疾病反应的重要细胞因子,临床敏感性高。现已有研究证实,IL-17在血管内皮细胞损伤中大量表达,进而影响高血压、动脉粥样硬化的发生和发展[7-8]。枸橼酸西地那非片能够抑制IL-17的产生,从而减少炎症反应。机械通气可以减少机械损伤引起的炎症反应,进一步降低IL-17的水平。本研究中,治疗前,IL-17水平属于较高水平,这是因为PPHN患儿血管内皮细胞损伤及平滑肌细胞的增殖情况下,会大量释放IL-17、VEGF、表皮生长因子等炎症因子[9-10]。为此,PPHN患儿IL-17水平较高,会不断刺激肺动脉平滑肌,使其不断收缩,降低肺血氧含量,导致血管内皮中VEGF及其相应受体异常表达,促使机体发生应激反应。VEGF是一种血管内皮生长因子,对肺血管的发育和维持至关重要。枸橼酸西地那非片可以促进VEGF的表达,进一步促进肺血管的发育和维持。机械通气可以促进肺血管的扩张和升级,增加肺血流量,同时增加氧供应,从而促进VEGF的表达。但是,通过治疗之后,IL-17水平得到下降,且观察组优于对照组,因为西地那非联合机械通气可改善患者炎症反应,提升患者血浆细胞因子的功能,缓解内皮细胞损伤。

VEGF作为重构肺血管的重要因子,需与细胞受体结合,进而影响血管内皮细胞的增殖分裂活动,在促进血管生成方面发挥重要作用[11-12]。随着疾病的进展,VEGF 会导致神经壁平滑肌增生和肥大,内部细胞增殖,内膜增厚,细胞外基质增加,血管柔韧性或硬度降低,增加血管内压,诱发PPHN[13-15]。HMGB1是一种炎症因子,在肺动脉高压患者中水平较高。严格来说,HMGB1属于机体内一种主要非组蛋白,具有多种核外生理功能,能够促进和影响多种促炎因子合成、释放,和各类肺炎的产生、发展具有密切相关性。枸橼酸西地那非片能够抑制HMGB1的表达,从而减少炎症反应。机械通气可以改善肺功能,降低肺组织受损和炎症,进一步减少HMGB1的释放。本研究中,VEGF、HMGB1治疗前均属于较高水平,而通过治疗后显著下降,且观察组低于对照组,这表明通过西地那非联合机械通气也可降低VEGF、HMGB1水平,因为机械通气可促进患儿换气,改善患儿通气效能,纠正通气血流灌注不足问题,优化呼吸循环,改善症状。观察组用氧时间、通气时间、住院时间均短于对照组,由此可见定期机械通气联合枸橼酸西地那非片用于PPHN的治疗可以有效降低PPHN患者的氧依赖程度,从而减少了患者的用氧时间。因为西地那非5型磷酸二酯酶抑制剂,运输细胞中可提升细胞内环磷酸鸟苷含量,激活蛋白激酶,打开和增加K+通道数,促进超极化细胞膜的形成,阻止Ca2+流入,进而减少细胞内钙含量,有效促进NO 内源性分泌,改善血管舒张压,进而降低患儿肺动脉压。

综上所述,PPHN患儿在西地那非联合机械通气的作用下,可缩短通气通氧时间,减弱炎症反应,降低VEGF、HMGB1、IL-17炎症因子水平,进而降低肺动脉压,改善患儿临床症状。