郭琳琳

(河南省第三人民医院/河南省职业病医院 药剂科,河南 郑州 450052)

痰热清注射液是清热解毒类中药,也是我国采用中药指纹图谱检测后第1个投入生产的中药注射剂[1],该药于2003年上市,国药准字为Z20030054,其由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘按“君臣佐使”配伍制成,具有清热、化痰、解毒等作用,临床上常被用于风温肺热病痰热阻肺证。痰热清注射液自上市以来在多个指南中被列为推荐用药[2-3],新冠疫情暴发后,它又被纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中[4]。随着痰热清注射液在临床的广泛应用,其不良反应时有发生,为了保障临床安全使用痰热清注射液,本文通过对现有文献中涉及的不良反应病例进行统计、汇总、分析,以期为临床安全用药、增强防范意识提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源以“痰热清”“不良反应”“副作用”“致”“引起”“过敏” “安全性”为检索词,检索中国知网、万方数据库、维普数据库,检索时间为2012年1月至2022年12月,收集涉及痰热清注射液不良反应的文献。纳入标准:痰热清注射液导致不良反应的病例报道类文献,文献中需包含信息相对完整的不良反应病例资料。排除标准:不良反应发生与痰热清因果关系不明确的文献、二次文献研究、动物实验研究、重复文献。通过筛选后收集到符合条件的文献共46篇,涉及到患者共78例。

1.2 研究方法查阅纳入的文献,整理并统计文献中发生不良反应病例的相关信息,包括患者的性别与年龄、用药原因、既往过敏史、痰热清注射液的用法用量、联合用药、不良反应发生时间、累及系统/器官及临床表现、转归情况等,并对这些病例信息进行汇总、分析。

2 结果

2.1 性别与年龄78例患者中,男性患者46例(58.97%),女性患者32例(41.03%),男女患者比例为1.44∶1。文献报道的发生不良反应的患者年龄最小的是11个月,最大的是91岁,其中0～10岁的患者人数最多,共24 例,占30.77%,其中2岁以下4例。患者年龄信息见表1。

表1 患者年龄分布情况

2.2 用药原因78例患者中因患者原患疾病为呼吸系统感染或入院后合并出现发热、咳嗽、咳痰等呼吸系统感染症状用药的有66例;手足口病用药的有2例;其他原因用药的有10例,其中不明原因发热2例,左侧多发性肋骨骨折并少量胸腔积液、肺挫伤1例,左肺癌术后1例,胃癌根治术后腹腔感染1例,肾小球肾炎1例,自身免疫性肝病1例,右肺大疱切除术后1例,食管中段癌根治术后1例,脑炎1例。

2.3 既往过敏史情况78例患者中无过敏史的有44例;未注明过敏史的有21例;有过敏史的11例,其中花粉过敏1例,羊肉等多种食物过敏1例,青霉素、磺胺类药物过敏1例,甲硝唑过敏1例,对青霉素、磺胺、头孢唑啉、普萘洛尔、维生素C银翘片等多种药物过敏1例,青霉素及头孢菌素过敏1例,清开灵注射液过敏1例,青霉素过敏1例,庆大霉素过敏1例和注射硫普罗宁过敏1例,有药物过敏史但病例中未注明具体药物的1例;有家族过敏史的2例,父亲青霉素过敏1例和母亲感冒药过敏、奶奶青霉素过敏1例。

2.4 药品用法用量78例患者中未提及和提及滴注速度的患者分别有45例(57.69%)和33例(42.31%),其中,提到滴速的病例中最小滴速为每分钟10滴,最大滴速为每分钟60滴;78例患者中仅有1例未注明给药剂量,其余77例患者给药剂量在4～40 mL,未见超剂量使用的情况,其中给药剂量为20 mL的患者有41例,占52.56%;此外,应用50 g·L-1葡萄糖注射液或9 g·L-1氯化钠注射液作为溶媒的分别为37例、33例,其余8例患者未注明溶媒;依据痰热清注射液说明书(修改日期为2020年12月1日)可知,其药液稀释倍数不低于1∶10(药液∶溶媒),本研究中明确药液稀释倍数的患者有59例。

2.5 联合用药情况78例患者中提及联合用药的共37例,其中联合1种药物的有24例,联合2种药物的8例,联合3种药物的1例,联合4种药物的1例,联合5种药物的2例,注明有联合用药但具体药物信息不明确的有1例;痰热清注射液说明书中指出如需联合用药,在换药时需先用50 mL以上的溶媒冲洗输液管或更换新的输液器,并保持一定的时间间隔,在这37例联合用药的病例中,有3例明确记录了换药时用9 g·L-1氯化钠注射液冲洗输液管。此外,联合用药共涉及药物约38种,主要包括抗微生物药物、血液系统药物、营养药物、消化系统药物、维生素类药物、解热镇痛抗炎药、呼吸系统药物、中成药等,其中联合应用抗菌药物的患者有29例,在联合用药中使用频率最高。

2.6 不良反应发生时间78例患者的不良反应最快在用药1 min左右时发生,最慢在连续用药5 d时发生。78例患者中首次使用痰热清注射液发生不良反应的共54例(占69.23%),其中首次用药发生不良反应但具体发生时间不明确的有12例;再次或多次应用发生不良反应的19例;发生不良反应时用药次数不明确的有5例。不良反应发生时间见表2。

表2 不良反应发生时间分布情况

2.7 不良反应累及系统/器官及临床表现78例痰热清注射液的不良反应涉及到多个系统/器官,临床表现多样化,统计结果显示文献中出现的不良反应临床表现共有334例次。其累及的系统/器官主要包括皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害、神经系统损害、心血管系统损害、胃肠系统损害等,其中导致的皮肤及其附件损害最多,以瘙痒、皮疹最为多见,全身性损害次之,具体情况见表3。

表3 不良反应累及系统/器官及临床表现

2.8 不良反应转归78例患者经停药和(或)积极对症治疗后痊愈或好转的有73例,死亡的有1例,未注明不良反应转归情况的有4例。

3 讨论

78例患者中不良反应发生情况男性略多于女性,且各年龄段均有不良反应发生,其中0～10岁的患者有24例,占30.77%,占比最高,该发现与既往文献报道[5]大致相符。患者中儿童发生不良反应占比高的原因可能如下:(1)儿童处于生长发育阶段,其各器官功能尚不完善,对药物的敏感性及消除能力异于成人,使其易成为不良反应的高发人群[6];(2)儿童的用药剂量与成人存在差异,治疗过程中可能存在用药剂量把握不准确等原因导致出现不良反应;(3)儿童作为特殊人群,在临床用药过程中出现不良反应时,可能更易被关注和报道。因此,本研究的结果提示临床在使用痰热清注射液时应加强对儿童用药的监测。此外,2012年12月痰热清注射液说明书增加了24个月以下婴幼儿禁用等内容[7],然而,本统计数据中存在4例24个月以下婴幼儿应用痰热清注射液的报道,经查阅其病例后发现,其中3例在2012年12月之前使用,1例在2013年1月使用,该信息表明医生及时关注了说明书的更新,并在说明书修订后有效地规避了这一特殊人群的用药风险。

痰热清在临床中主要用于呼吸系统感染等疾病,本研究的78例患者中有66例用药原因与其说明书中的功能主治基本一致;《中医药治疗手足口病临床技术指南(2012年版)》中将痰热清注射液列为推荐用药,因此本研究中2例痰热清注射液用于手足口病治疗的案例,具备用药指征。另外10例患者用药可能与痰热清注射液的清热、解毒、抗炎等作用有关,在其病例中未详细记录用药原因,故无法判断其用药指征。现有文献报道痰热清注射液在其说明书以外的多种疾病的治疗中取得了一定疗效[2,8-14],但缺少相关指南或专家共识推荐,鉴于痰热清的安全性和有效性,其在这些疾病中的广泛应用仍需要有充分的文献报道以及循证医学研究结果等证据支持。《中成药临床应用指导原则》(2010年)中提到当应用中成药时,可将中医辨证与中医辨病相结合、西医辨病与中医辨证相结合,选用适宜的中成药。此外有研究指出中药注射剂以中医药理论为指导,应用时应避免中药西药化,否则会增加不良反应的发生[15],因此建议临床根据患者症状遵循辨证论治的原则规范用药。

过敏史是影响不良反应的重要因素之一[16],78例患者中有21例未提及其既往过敏史情况,表明临床对患者过敏史信息的关注度不够。本研究显示,在11例有过敏史的患者中,发生过敏性休克等严重不良反应的有6例,该数据表明有过敏史的患者可能是严重不良反应的高发人群。痰热清注射液由五味中药材提取制成,辅料是丙二醇,其中的黄芩苷、连翘苷、熊总胆酸、山羊角水解物、绿原酸等可能是过敏原,且绿原酸、山羊角水解物属于高致敏物质[17],这些成分都可能导致不良反应的发生。鉴于药物本身的特性,建议医务人员在用药前加强对患者过敏史信息的采集和完善,对有过敏史的患者更应保持警惕,加强用药监护;对于有多种药物过敏史的患者,应避免选用本药物。

中药注射剂不良反应的发生与使用过程中的滴速存在相关性[18-19],根据痰热清注射液的说明书,儿童和成年人的滴速分别以每分钟30～40滴和每分钟30～60滴为宜,但本研究的78例患者中有45例未提及滴速,其在总病例中的占比较大,为避免滴速不当造成的用药安全隐患,用药过程中应严格按照说明书中的滴速要求进行输注,同时告知患者合理控制滴速的重要性,提醒患者切勿私自调整滴速。

本统计数据中,应用50 g·L-1葡萄糖注射液和9 g·L-1氯化钠注射液作为溶媒的患者数量大致相当。有研究表明,痰热清注射液与9 g·L-1氯化钠注射液配伍有较少的不溶性微粒产生,且放置时间延长时析出微粒数增加不明显,但与50 g·L-1葡萄糖注射液配伍后放置时间延长时会析出更多微粒,这些不溶性微粒具有较严重的危害性,是导致不良反应的因素之一[20-21]。依据说明书,临床可选用9 g·L-1氯化钠注射液或50 g·L-1葡萄糖注射液作溶媒,因此,结合上述文献研究结果,本研究建议痰热清注射液说明书中可增加:“当用50 g·L-1葡萄糖注射液作为溶媒时应尽量避免放置时间偏长,最好现用现配”等相关提示内容。

痰热清注射液的说明书中指出药液稀释倍数不低于1∶10(药液∶溶媒),78例患者中有59例注明了痰热清与溶媒的使用剂量。有研究指出,多数中药注射剂中不溶性颗粒的数量与浓度成正比[22],因此,用药时应按照说明书要求配置药液,以免配置不当增加不溶性颗粒的数量,影响用药安全。

在临床治疗过程中,因患者病情常需要联合用药,本统计中的患者有37例注明了其联合用药的相关信息,其中12例存在使用痰热清注射液联合其他至少2种药物的情况。中药注射剂成分较为复杂,与其他药物联合使用时可能会存在配伍禁忌[23],从而引发不良反应。现有研究显示,采取干预措施减少不合理的药物联用,可降低不良反应发生率[24]。此外,《中成药临床应用指导原则》(2010年)中指出如明确需要联合用药时,需要谨慎考虑其间隔时间以及药物之间的相互作用。本研究中有3例明确记录了换药时用9 g·L-1氯化钠注射液冲洗输液管的情况。当中药注射剂与其他注射剂联合输注时,药液间充分冲管,可防止不相容药物之间的混合[25]。药品说明书是合理用药的重要参考依据,经查阅现行痰热清注射液说明书(修改日期为2020年12月1日),发现其药物相互作用项标注“尚无本品与其他药物相互作用的信息”,这种表述可能在联合用药时给医务人员带来困扰,建议说明书中应完善药物相互作用信息,以便为联合用药提供参考。

本研究中痰热清注射液所致不良反应最快在首次用药1 min左右时发生,最慢在连续用药第5天发生,说明其不良反应在首次及连续用药后均可发生。78例患者中首次用药发生不良反应的有54例,其中30 min之内发生不良反应的病例较多,该结果与现有文献报道[26]的基本一致,因此,在首次用药的30 min内尤其应加强监护,密切关注患者的用药反应,以便对出现的不良反应及时处置。此外,统计数据中有19例不良反应在再次或多次用药后发生,因此本研究提示痰热清注射液所致的不良反应可能存在一定的潜伏期,对于首次用药未发生不良反应的患者,再次或多次用药时也不能忽视对其用药反应的监测。

由统计结果可知,痰热清注射液的不良反应主要以皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害为主;皮肤及其附件损害的临床表现包括瘙痒、皮疹等,这类不良反应较常见的原因可能是由于其便于观察,且患者自我感受强烈,易于临床做出判断[27]。全身性损害的临床表现中过敏性休克占比较高,药源性过敏性休克是严重的不良反应,其发生不仅难以预测,而且导致的死亡率较高,因而是不良反应监测的警戒重点[28],这种不良反应的发生提示医务人员应在具备完善的急抢救措施的条件下用药。此外,痰热清注射液在临床上广泛用于呼吸系统疾病的治疗,本研究显示,其导致呼吸系统损害的不良反应发生率也较高,因此医务人员不仅应时刻关注患者的病情变化,还需要快速准确地识别药物的不良反应,并对两者加以鉴别,这样有助于早期正确应对。本研究中统计的一些不良反应在说明书中并未注明,这些不良反应对于提高医务人员早期快速识别、处置类似不良反应等方面的能力具有重要意义。

本统计结果显示,有73例(93.59%)患者其不良反应转归情况为痊愈或好转,这与现有的文献报道[3,26,29]基本相符,但因本统计结果中存在1例由不良反应导致死亡的报道,所以再次提醒医务人员务必在有抢救条件的医疗机构内使用,并在用药期间密切监测患者的用药反应,以降低不良反应造成的严重后果。

综上所述,痰热清注射液所致的不良反应临床表现形式多样,且存在严重不良反应。因此,本研究建议医务人员:(1)应用痰热清注射液时要根据患者症状辩证论治;(2)用药前加强对患者过敏史信息的采集和完善;(3)当用50 g·L-1葡萄糖注射液作为溶媒时应尽量避免放置时间偏长,最好现用现配;(4)当与其他注射剂联用,在换药时先用50 mL以上的9 g·L-1氯化钠注射液或50 g·L-1葡萄糖注射液冲管或更换新的输液器;(5)严格按照说明书推荐滴速输注,并在首次用药的30 min内密切监测,一旦发生不良反应,应立即停药、及时处理;(6)注重识别不良反应与提升急抢救能力等方面的学习,并对患者进行宣教,提高患者的不良反应防范意识,保障安全用药。