娄华勇, 傅建, 潘卫东*

(1.贵州省天然产物研究中心, 贵州 贵阳 550014; 2.贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室, 贵州 贵阳 550014; 3.贵州中医药大学 药学院, 贵州 贵阳 550025)

结核病是我国乃至世界范围内严重危害人类健康的重大疾病之一[1],死亡人数居高不下[2-3]。多药、泛耐药或全耐药结核分枝杆菌菌株的迅速增加,加上结核病与艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)并发感染等情况的出现,为本已严峻的结核病防控形势带来了新挑战[4-5]。具有全新作用机制及高效低毒的抗结核新药的研发将是解决这个问题的最佳途径之一[6-7]。细胞壁在结核分枝杆菌生存和增殖过程中起着至关重要的作用,二磷酸尿苷-半乳糖变异酶(uridine diphosphate galactopyranose mutase,UGM)是结核分枝杆菌细胞壁生物合成的关键酶之一,是已确证的抗结核药物新的理想靶标[8-11]。UGM是国际上公认的抗结核的重要靶标,除了参与结核分枝杆菌的繁殖,还参与多种真核和原核生物的生命代谢,包括多种寄生虫、锥虫及真菌等[12-13],并且是某些寄生虫、真菌的重要毒力因子[14-15]。因此,UGM是一个非常有潜力的全新药物靶标。但是当前UGM的分子反应机理尚未阐释清楚,且针对该酶的药物研发严重滞后。基于此,贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室潘卫东研究员项目团队另辟蹊径,探讨了天然药物分子与UGM的关系,构建了结构多样化的抗结核天然小分子化合物库,也报道了对天然来源UGM酶抑制剂的探索,并在后续研究过程中提出将动态组合化学方法应用于UGM抑制剂的筛选,实现了UGM抑制活性先导化合物的快速发现。……