余 松 何 杰 吴叶清 赵秋凤

1.湖州市第一人民医院感染科 (浙江 湖州, 313000) 2.湖州市第一人民医院普外科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的活动加重状态,以肝细胞的炎症、脂肪变性、伴或不伴有纤维化为主要特征[1]。调查显示,我国普通人群NASH的患病率约为1.5%～6.45%[2]。NASH可进展至肝硬化、肝细胞癌,与代谢综合征(MetS)、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病、结直肠肿瘤的发生密切相关,目前尚无公认的常规治疗NASH的药物[3]。中医药治疗NASH在改善症状、保护肝功能等方面有积极意义[4]。笔者运用柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾寒型NASH,取得较好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月期间在本院确诊为胆热脾寒型NASH的初治患者90例,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组45例。对照组患者男25例,女20例;平均年龄(47.16±14.72)岁;平均病程(2.16±0.64)年。观察组患者男27例,女18例;平均年龄(44.04±13.95);平均病程(2.07±0.65)年。两组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[5]:①患者无饮酒史/饮酒折合乙醇含量<140 g/周(女性<70 g/周);②肝功能异常和(或)血脂异常,且除外病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝病等可致肝功能异常的其他疾病;③肝脏影像学检查符合弥漫性脂肪性肝病的表现且排除其他原因。中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则》[6]。胆热脾寒证主症:口苦口干,便溏;次症:神疲乏力,腹部胀满,肝区不适,形体偏胖;舌脉:舌质淡红,苔白,脉象弦缓。具备2项主症及1项次症,舌脉符合者即可诊断。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合西医诊断标准以及中医辨证标准;②观察期间未使用其他药物;③签署知情同意书。排除标准:①同时合并酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病以及其他肝病者;②合并肝癌或其他恶性肿瘤者;③孕妇或产妇;④合并其他系统严重疾病;⑤对本研究的药物过敏者;⑥有精神病史。

1.4 治疗方法 两组患者低热量、低脂、高纤维素饮食,严格限制晚餐的热量和晚餐后进食,进行适当的中等强度有氧运动。对照组患者予以口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名易善复,赛诺菲北京制药有限公司生产,产品规格:228 mg,批号:国药准字 H20059010),2粒/次,3次/d。观察组患者在对照组患者治疗的基础上口服柴胡桂枝干姜汤配方颗粒。药物组成:柴胡18 g,黄芩、天花粉、桂枝、干姜各12 g,生牡蛎30 g,炙甘草6 g。如便溏、肠鸣、上腹胀满、畏寒等脾脏虚寒明显者,桂枝加至15 g,加白术、茯苓各12 g;全身乏力、食欲不振脾气虚弱明显者,加黄芪、党参各12 g;口干口苦重者,桂枝、干姜减至6 g。每日1剂,早、晚餐后冲服。2组均治疗12周。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分 两组患者治疗前后的中医症候积分。依据患者症状(口苦口干,便溏,神疲乏力,腹部胀满,肝区不适,形体偏胖)的无、轻、中、重分别标记为0、1、2、3分,记录治疗前后的总积分。

1.5.2 生化指标 两组患者治疗前后的ALT、TC、TG、HDL-C值。

1.5.3 肝脏脂肪含量 两组患者治疗前后的肝脏脂肪含量。使用FibroScan进行测量,以受控衰减参数(CAP)值为参考,正常肝脏:CAP<238 dB/m;轻度脂肪肝:238 dB/m≤CAP<259 dB/m;中度脂肪肝:259 dB/m≤CAP<292 dB/m;重度脂肪肝:CAP≥292 dB/m[7]。

1.6 疗效评定标准

1.6.1 中医证候疗效评价[8]疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。①临床痊愈:主要症状、体征消失或基本消失,疗效指数≥95%;②显效:主要症状、体征明显改善,70%≤疗效指数<95%;③有效:主要症状、体征明显好转,30%≤疗效指数<70%;④无效:主要症状、体征无明显改善,甚或加重,疗效指数<30%。

1.6.2 肝脏脂肪含量测定疗效评价[8]①痊愈:肝脏 CAP<238 dB/m;②显效:从重度恢复为轻度;③有效:从重度恢复为中度/从中度恢复为轻度;④无效:肝脏CAP值较前无变化或加重。

2 结果

2.1 两组患者的中医症候疗效比较 治疗后,对照组患者的有效率53.3%,观察组患者的有效率95.6%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的中医症候疗效比较 (%)

2.2 两组患者治疗前后生化指标比较 治疗前,两组患者的ALT、TC、TG、HDL-C比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者的ALT、TC、TG、HDL-C与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05) ;治疗后,观察组患者的TC、TG低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的血清生化指标对比

2.3 两组患者治疗后的肝脏脂肪含量测定疗效比较 治疗后,对照组的有效率80%,观察组的有效率91.1%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后的肝脏脂肪含量检测疗效比较

3 讨论

中医学从症状、病因病机的角度将NASH归属于为“肝癖”“胁痛”“积聚”[8]。受我国中医名家刘渡舟教授的经验启示,笔者在临床工作中发现有部分胆热脾寒型NASH,运用柴胡桂枝干姜汤治疗,往往有较好的效果。情志失调、饮食不节是该证型的主要病因,病位涉及肝胆脾胃。肝失疏泄、胆逆,则口苦;化热,则口干;扰心,则心烦;生风,则目眩;气滞,则溲少。脾失运化,则腹胀;湿盛,则便溏;气虚,则乏力。肝失疏泄,脾失运化,相互影响,贯穿整个病变过程,刘渡舟教授在其著作中将这一病机概括为胆热脾寒证[9]。柴胡桂枝干姜汤源自汉代著名医学家张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》,是后世运用范围广泛的经方之一。刘教授提出柴胡桂枝干姜汤可用于治疗胆热脾寒证,他在《伤寒论通俗讲话》中指出:“此证是为胆热而脾寒,故治应清少阳之热、兼温太阴之寒,用柴胡桂枝干姜汤”[10]。 对于本方的临床运用,刘教授在《伤寒论十四讲》中写道:“本方治疗慢性肝炎,肝胆余热未尽而又伴有太阴脾家虚寒,证见胁痛、腹胀、便溏、泄泻、口干者,往往有效”[11]。笔者在临床工作中辨证运用该方治疗NASH患者,方中柴胡、黄芩疏解少阳郁热,桂枝、干姜温脾和中,天花粉清热滋阴,生牡蛎软坚,炙甘草益脾。诸药合用,清胆热而温脾寒,有较好的治疗效果。

营养过剩和合胰岛素抵抗(IR)是NASH发生发展的主要风险因素,摄入高能量、高脂肪食物会导致体质量增加和IR,摄入高碳水化合物会升高循环中葡萄糖和游离脂肪酸的水平。IR促进循环中游离脂肪酸的摄取、促进肝脏葡萄糖转化为脂肪酸,导致肝脏脂肪过度沉积、激活内质网应激,最终促使肝细胞凋亡;而游离脂肪酸也促进肝IR的发生,加重脂质沉积[12]。本方中多种单药成分对NASH的进展起到阻断作用,药理研究显示中药柴胡的主要药理活性成分柴胡皂苷b2能够稳定急性肝损伤小鼠的肝细胞代谢,减轻肝细胞损伤,有效改善能量代谢障碍,保护线粒体;同时下调肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1β,白细胞介素-6的水平,抑制肝组织中 NF-κB的蛋白表达,上调沉默信息调节因子6蛋白的表达,从而改善肝脏炎症损伤[13]。黄芩苷对高脂-脂肪肝大鼠肝细胞变性和肝组织炎症损伤有较好的治疗作用,其机制可能与抑制肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6及炎症调控因子环氧化物酶2和诱导型一氧化氮合酶的表达相关[14]。中药甘草的主要活性成分甘草甜素对NAFLD大鼠肝功能和脂质代谢具有明显的调节作用,其作用机制可能与其降低细胞色素P450 2E1表达,进而提高机体的抗氧化能力有关[15]。所以,柴胡桂枝干姜汤治疗胆热脾寒型NASH的机制可能与其改善肝细胞脂质代谢、减轻肝细胞炎症损伤有关。

本研究显示,经过12周治疗,观察组患者的中医证候改善有效率优于对照组,2组患者的生化指标较治疗前改善且观察组患者的TC、TG值低于对照组,观察组患者的肝脏脂肪含量检测疗效有效率优于对照组。这表明在生活指导的前提下,柴胡桂枝干姜汤联合护肝药物能够有效治疗NASH,值得临床应用和推广。