陈方,陶兴茹,段彦彦

(1.信阳市妇幼保健院 药剂科,河南 信阳 464000;2.郑州大学附属儿童医院 药学部,河南 郑州 450000)

西罗莫司是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂,1999年经美国食品药品监督管理局批准应用于临床,2013年在中国上市。在实体器官移植中使用越来越多,与传统的钙神经素抑制剂相比,西罗莫司具有无肾毒性及潜在的抗肿瘤作用的特性[1],但西罗莫司与罕见致死性的肺毒性有关。国内报道较少,为便于更好地了解该药所导致的间质性肺炎的临床特点,以加强对该不良反应的防范,再次检索国内外相关数据库,收集文献报道的相关病例并进行汇总分析,为临床应用西罗莫司提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源以“西罗莫司”和“间质性肺炎”以及“Sirolimus(rapamycin)”和“Interstitial pneumonia或Interstitial lung disease”为关键词分别检索中国知网、万方、维普数据库和 PubMed、Web of Science、Embase数据库(截至2022年4月30日),收集西罗莫司致间质性肺炎的病例报告类文献。文献纳入标准:(1)作者判定间质性肺炎与西罗莫司相关;(2)患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整;(3)文献语种限汉语和英语。排除标准:(1)非病例报告类文献;(2)重复发表或含重复病例的文献。

1.2 方法由2位研究者独立进行文献筛选,交叉核对后选定纳入分析的文献,遇到分歧讨论解决。采用自行设计的Excel数据提取表记录患者以下信息:性别、年龄、西罗莫司用药目的、联合用药、给药剂量、西罗莫司血药浓度、出现间质性肺炎距开始用药时间、患者肺炎相关临床表现、处置及转归、症状改善时间、影像吸收时间。应用SPSS 19.0统计软件对收集到的资料进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献收集及患者一般情况共收集到西罗莫司致间质性肺炎的患者34例,来自18篇病例报告类文献[2-19]。男23例,女11例;年龄9个月～73岁,平均49岁,其中儿童3例;其用药目的、合并用药等具体情况见表1。

表1 34例西罗莫司相关间质性肺炎患者的临床资料

2.2 间质性肺炎发生及转归情况34例患者均明确间质性肺炎与应用西罗莫司相关。间质性肺炎发生的时间是服用西罗莫司后3 d～21个月,中位时间为开始用药后4个月,肾移植术后应用西罗莫司的19例患者间质性肺炎发生的时间为应用西罗莫司后3 d～21个月,最短的3～4 d即出现;肝移植后应用西罗莫司的7例患者间质性肺炎发生在用药后3～16个月;2例心脏移植的患者间质性肺炎发生在用药后10 d和15 d,见表1。主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、呼吸急促、发热和疲劳等。其中咳嗽以干咳为主,部分患者咳嗽有痰;3例合并胸痛,2例患者合并体重下降,1例出现咯血,1例出现夜间盗汗,1例呼吸窘迫。1例出现呼吸窘迫的患者和1例咯血的患者最终因多器官衰竭死亡。其他患者中有28例停药,3例减量处理,后症状均改善,改善时间平均1.87周,影像学吸收相对较慢,平均6.12个月,最长18个月完全吸收,最短1个月吸收。具体见表1。

2.3 西罗莫司应用情况34例患者给药方法均根据西罗莫司说明书选择,部分患者西罗莫司剂量参考血药浓度进行调整。西罗莫司给药剂量范围为0.8～5 mg·d-1,应用5 mg·d-1的患者3例,另外有2例儿童患者给药剂量为0.1 mg·kg-1·d-1和0.14 mg·kg-1·d-1。西罗莫司血药谷浓度范围为4～28.8 μg·L-1。

3 讨论

西罗莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂,实体器官移植术后服用西罗莫司致间质性肺炎是少见但较严重的并发症。报道显示各种实体器官移植术后服用西罗莫司均可引起间质性肺炎,临床应给予重视,而且肾移植术后间质性肺炎的发病率高于肝移植术后,可能由于肝移植受者的服药剂量普遍低于肾移植受者[20]。本研究纳入的34例患者中,肾移植术后19例,肝移植术后7例,干细胞移植后1例,小肠和肝移植后2例,心肺移植术后1例,心脏移植术后2例,胰岛移植术后1例,1例因急性心肌梗死西罗莫司洗脱支架置入后,即肾移植术后患者较多。有研究发现,与术后起始服用西罗莫司的患者相比,后期转换为含西罗莫司方案者出现间质性肺炎的概率远高于前者[21],这一机制目前尚不清楚,大多认为与西罗莫司剂量和转换时肾功能的状况有关。本文纳入的34例患者中只有6例患者是初始治疗即使用西罗莫司,其他患者均为后期转换为含西罗莫司方案,结果与以上观点一致。

西罗莫司相关肺毒性的病理生理机制尚不清楚。有理论认为,西罗莫司可引起肺隐性抗原暴露,导致淋巴细胞性肺泡炎和间质性肺炎[22]。另有研究认为是一种直接药物毒性作用导致了肺泡出血综合征,而不是淋巴细胞性肺泡炎[23]。也有研究认为西罗莫司致间质性肺炎的发生机制可能是一种自身免疫性反应[24]。西罗莫司相关肺毒性的危险因素尚未明确,但高剂量、晚期暴露(即切换方案)和男性均与之有关[21]。支持西罗莫司相关肺毒性剂量依赖性的证据包括减少西罗莫司剂量的患者症状的缓解。男性占多数,这也为剂量依赖理论提供了依据,因为该药物在男性中有较长的半衰期,也可能是因为总体接受移植的患者中男性数量多于女性。本研究纳入的34例患者中,西罗莫司血药浓度低于10 μg·L-1的有14例,即提示高血药浓度不是引起间质性肺炎的主要原因。

文献报道,西罗莫司致间质性肺炎常见临床表现为咳嗽、呼吸困难、乏力、发热、干咳或咳痰,偶有咯血,有少数患者无临床表现[20]。本文34例患者出现的临床表现与上述症状相似,另外例25患者出现夜间盗汗[14],例34患者出现呼吸窘迫[19]。

文献报道西罗莫司致间质性肺炎多发生在使用西罗莫司后1～8个月,最晚发生在使用后51个月[25]。也有研究认为肝移植术后从开始接受西罗莫司治疗到出现间质性肺炎的间隔时间与肾移植术后出现间质性肺炎的间隔时间相似[20]。本文纳入的病例最早发生时间为使用西罗莫司后3 d,最晚为21个月,中位时间为开始用药后4个月。其中肾移植术后应用西罗莫司出现间质性肺炎的时间为5个月,而肝移植术后患者为7.4个月,这可能与病例数较少有关。

西罗莫司致间质性肺炎的患者多数在停药后2周内症状出现缓解,而炎症的完全消失和影像学检查恢复正常需要更长时间。本文纳入的34例患者中有28例停药,3例减量处理,平均1.87周后症状改善,平均6.12个月后影像学显示完全吸收,最长的18个月后胸部CT显示完全吸收。总之,随着西罗莫司的广泛应用,临床医务人员需关注其不良反应,西罗莫司引起的肺毒性是一种罕见但严重的疾病,可能适宜的西罗莫司给药剂量、血药谷浓度以及恰当的用药方案可以减少继发间质性肺炎的发生,而一旦发生,应果断减少西罗莫司用量或完全停药。