孙瑾,桑建中,曹华

(郑州大学第一附属医院 咽喉头颈外科,河南 郑州 450000)

喉神经内分泌肿瘤(laryngeal neuroendocrine neoplasm,LNEN)是起源于喉部上皮型神经内分泌细胞的罕见恶性肿瘤,占喉部恶性肿瘤不到1%[1]。LNEN起病隐匿,生物学行为常呈多样性,既可表现为惰性、缓慢生长,亦可表现为侵袭性生长,甚至早期发生远处转移[2]。且不同临床分期及组织学分型的LNEN在诊疗及预后上存在较大差异。鉴于LNEN发病率低,目前国内外缺乏独立的临床指南及共识,国内外文献多为个案报道及小样本的系列事件报告,本研究总结回顾分析2015—2022年经病理确诊的19例LNEN患者的临床资料,以期为LNEN诊断及治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年8月至2022年4月于郑州大学第一附属医院就诊并经病理证实的19例LNEN患者的病例资料,其中男17例,女2例,年龄46～74岁,中位年龄62岁。肿瘤发生部位及所在区域分为声门上型(14例,73.68%)、声门型(3例,15.79%)、声门下型(2例,10.53%)。3例患者确诊时即发现远处转移(1例为脑部转移,1例为多发骨转移,1例为肺、腹膜后转移)。根据2017年第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)头颈部肿瘤分期标准进行TNM分期[3],其中Ⅰ期1例,Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期10例。根据WHO第5版对头颈部神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)的组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级[4]。17例男性患者既往有吸烟史,且烟龄大于20 a;9例患者有长期饮酒史。2例女性患者均无长期烟酒史。19例患者就诊时病程为1～10个月,中位病程4个月。患者临床症状根据病变区域不同而异。发生于声门上区早期症状通常不明显,多表现为咽喉部疼痛、异物感、吞咽不适等;发生于声门区常有声音嘶哑、咳嗽等,晚期患者可出现喘鸣、呼吸困难、吞咽困难、咯血等症状。发生于声门下区较少见,因位置隐蔽,早期不易发现,累及声门区时可出现声嘶等症状。

1.2 检查和治疗方法

1.2.1病理学检查 所有患者标本均经活检或手术切除后送病理科检查,给予苏木精-伊红(HE)染色,进行病理学形态观察。如仍诊断困难,免疫组化标志物突触素(synaptophysin,SYN)、CD56神经元特异性烯醇化酶以及嗜铬粒蛋A等可以协助肿瘤诊断及分型。

1.2.2影像学检查 所有患者术前均常规接受相关部位的喉镜等专科检查及CT影像学检查。另外,考虑到NEN中远处转移的高发生率,5例患者接受全身18F-FDG PET-CT检查,1例接受99mTc生长抑素PET-CT检查。

1.2.3治疗 根据发病部位、病变范围、肿瘤病理学分级及临床分期、颈部淋巴结转移及全身情况等选择合适的治疗方式。对于可接受手术治疗的患者,尽可能根治或扩大切除原发部位肿瘤,依据颈淋巴结转移状态和临床分期、分级采取不同的颈清扫策略。19例患者中,6例患者未接受手术治疗,其中3例小细胞低分化神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)患者确诊时即发现远处转移(分别为脑、骨、纵隔及腹膜后);3例患者以不同原因拒绝手术治疗,采用化疗和/或放疗。另外13例患者均接受手术治疗,其中2例[小细胞NEC及神经内分泌瘤(neuroendocrine tumour,NET)G2各1例]为T1、T2期患者,接受经口微创CO2激光肿物切除术,11例患者接受开放性手术治疗(全喉切除/喉部分切除及颈部淋巴结清扫术),3例术后辅助放化疗,10例术后联合化疗。依据患者临床分期,给予原发灶及受侵颈部淋巴结病灶的放射总量为50(25次)、66 Gy(33次),每次2 Gy。多数采用的化疗方案是顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康,一般4～6个周期。

1.3 随访所有患者均通过电话和门诊进行密切随访,遵循喉鳞状细胞癌随访原则。随访内容包括耳鼻咽喉专科检查、电子鼻咽喉镜检查、喉部及胸部CT、全身骨扫描等常规检查,应考虑增加PETCT。每2～4个月检查1次,持续2 a,然后每3～6个月检查1次,持续3 a。5 a后随术后时间的延长,分化好的NETs复查间隔时间可延长至12个月检查1次,但对于小细胞NEC仍需每3～6个月检查1次。末次随访至2022年8月15日和患者死亡日期。

1.4 统计学方法使用SPSS 26.0统计软件进行分析,采用Kaplan-Meier法估计患者1、3 a累积生存率,并绘制生存曲线图。

2 结果

2.1 病理学结果及分类NEN分为分化良好NET和NEC。依据肿瘤增殖活性,即核分裂计数(每2 mm2)、增殖性指数(Ki-67标记指数)和坏死等变量,NET分级为G1、G2、G3;根据细胞形态学特征,NEC分为小细胞亚型和大细胞神经内分泌癌亚型。本研究19例患者,NET G1 1例,G2 8例;小细胞NEC 10例,见图1。NET G1和G2分别对应原分类中的典型类癌和非典型类癌。

A为小细胞NEC(HE×400);B为NET G1(HE×400);C为肿瘤细胞CD56阳性表达(EnVision×400);D为肿瘤细胞SYN阳性表达(EnVision×400)。

2.2 影像学结果喉镜下病变多位于声门上区,包括会厌喉面、杓会厌皱襞及室带,晚期病变可侵犯喉旁间隙、会厌前间隙及声门下区、气管。NET G1、G2多为黏膜下生长,表现为结节状肿块,肿块表面黏膜伴或不伴溃疡及假膜。小细胞NEC常表面粗糙,多伴有溃疡及污秽的假膜(图2)。喉部CT是评估肿瘤大小和局部浸润的首选影像学方法。增强扫描可清晰显示病变范围以及声门旁间隙、会厌前间隙及喉外等结构的侵犯情况,并确定软骨是否破坏,有助于肿瘤临床分期(图3)。

A为例1小细胞NEC患者,病变呈黏膜下生长,位于声带、室带、喉旁间隙;B为例12小细胞NEC患者,溃疡样病变,位于会厌喉面、室带、声门区;C为例14 NET G2患者,病变位于杓会厌襞。

A为例11小细胞NEC患者,左侧杓会厌襞、室带、喉旁间隙软组织肿块影,密度不均,边缘欠规则,相邻甲状软骨板局灶骨质破坏,伴喉外组织浸润;B为例11患者不同解剖层面MRI增强扫描;C为例15 NET G2患者喉部CT增强扫描,会厌喉面椭圆形结节,边界尚清楚。

2.3 随访情况随访时间5～68个月,中位随访时间为22.5个月。19例患者中6例患者未接受手术治疗,4例(小细胞NEC 3例及NET G2 1例)分别于随访5、9、10及24个月时死亡。2例(均为小细胞NEC)随访至今(10、22个月)带瘤生存。余13例手术联合放疗和/或化疗患者,4例小细胞NEC患者于术后出现肺、骨、肝胃等远处转移,其中2例随访至今(46、48个月)带瘤存活,1例随访至23个月时死亡,1例随访至22个月发现肺部转移后失访。2例NET G2患者分别于术后20、22个月出现原发部位复发、颈部淋巴结肿大、全身皮肤/皮下及骨的远处转移,拒绝再次手术治疗,并于随访28、25个月时死亡。余7例(NET G2 5例,NET G1和小细胞NEC各1例)患者未见局部复发及远处转移,无瘤生存至今,最长随访时间超过68个月。19例患者的临床资料及随访情况见表1。

表1 19例LNEN患者的基本资料及临床资料

2.4 生存分析结果生存曲线图见图4,通过Kaplan-Meier法计算得到19例LNEN患者1、3 a累积生存率分别为83.6%和58.5%。

图4 Kaplan-Meier曲线估计19例LNEN患者累积生存率

3 讨论

NEN是一类由神经内分泌细胞引起的特殊的恶性肿瘤,好发于胃肠道、胰腺及呼吸道。发生于上呼吸道的NEN的一个常见靶区是喉部(尤其是喉部的声门上区)。LNEN属于非内分泌器官的上皮型NEN,是一类特殊的、罕见的、不同亚型组成的恶性肿瘤。

许多研究数据表明,LNEN与HPV感染有关,尤其是HPV16/18[5]。Alejo等[6]对49例头颈部NEN的HPV DNA进行检测,其中86%的NEN患者HPV DNA阳性,HPV16/18阳性率占96%。一项对403例头颈部小细胞神经内分泌癌病例meta分析发现,85%的小细胞神经内分泌癌HPV阳性,其中HPV16/18占78%[7]。另外饮酒、吸烟及性激素等也是喉神经内分泌癌发生的重要危险因素。LNEN病变多位于声门上区,好发于中老年男性。本研究发现男女比例为8.5∶1,中位发病年龄62岁。声门上型病变14例,占所有病例的73.7%。与既往研究结果[8]一致。

LNEN疾病临床特点及生物学行为与病理分型密切相关。NET G1、G2病变,肉眼观多为会厌喉面、杓会厌襞暗红色息肉状或结节样肿物,表面尚光滑,这与喉癌等喉部常见恶性肿瘤的菜花样或溃疡状生长方式有很大区别,故易被误诊为良性肿瘤。NET G1恶性程度低,无淋巴结及远处转移;与NET G1不同,NET G2的恶性程度及远处转移率更高,Woodruff等[9]报道44%患者可见远处转移(其中22%患者可转移至皮肤及皮下),43%患者有颈淋巴结转移。本研究同样发现,8例NET G2患者中,4例就诊时已有颈部淋巴结转移,2例出现皮肤/皮下、肺及骨等远处转移。小细胞NEC在本次研究中最常见(10/19)。肉眼观表面粗糙,多伴溃疡、假膜或坏死组织,质脆,触之易出血,其分化程度低,恶性程度高,侵袭力非常强。早期即广泛侵犯周围组织,多数患者在就诊时即发现颈部淋巴结转移,另外远处转移率也很高。本研究中10例NEC患者中8例就诊时已属晚期,其中4例已有远处转移,故保喉率低,预后差。有研究报道大于90%的患者最终都发展为远处转移,常见的远处转移部位为骨、肝、肺、脑及皮肤/皮下等。

目前公认的LNEN的治疗方案是采用以手术治疗为主、联合化疗和放疗的综合治疗。铂类联合依托泊苷是公认的最常用的化疗方案[10-11]。LNEN手术方式根据肿瘤临床分期及病理分型而定。NET G1通常分化良好,恶性程度低,手术根治性切除是首选治疗方法。病变局限者可行经口激光微创治疗。患者通常预后较好。有文献报道5 a生存率为48%[12]。本组 1例 NET G1患者接受水平半喉切除及淋巴结清扫术后,已无瘤生存53个月。NET G2患者应根据肿瘤临床分期接受喉部分或全切除,即使cN0也应颈部淋巴结清扫。术后接受全身辅助化疗,以减少远处转移,提高患者生存期。Ferlito等[1]研究发现NET G2患者5、10 a生存率分别为48%、30%,远处转移是最常见的死因。本组8例NET G2患者,5例接受手术及放和/或化疗,患者未见复发及转移,无瘤生存至今。3例患者未接受规范性手术治疗,因局部复发或多发转移死亡。故应强调根治性手术的重要性。小细胞NEC分化低,恶性程度高,预后差。早期患者首选手术根治切除联合术后辅助化疗的综合治疗方案。对于疾病进展明显或无法手术切除的局部晚期及远处转移患者,应尽快采取全身化疗。Pointer等[13]回顾性分析1 042例头颈部小细胞NEC患者的数据发现单纯手术治疗很难彻底治愈,采用放疗及顺铂和依托泊苷等化疗5个周期以上可改善患者生存率。本研究中,10例小细胞NEC患者,5例接受手术治疗加放化疗,3例无复发、转移,无瘤存活;1例肺转移,随访治疗中;1例失访。4例远处转移患者接受同步放化疗,3例生存至今。小细胞NEC预后最差。Gnepp等[14]报道喉小细胞NEC患者中位生存期仅为9.8个月,2 a生存率为40.9%,73%死于远处转移。

综上所述,LNEN临床少见,且不同病理学分型的LNEN生物学行为存在差异,其治疗方式、随访策略与预后大不一样。精准诊断需要结合内镜、影像及病理等多种手段。首选治疗方案是以手术根治性切除为主、联合放化疗的综合治疗。无法手术切除的局部晚期及远处转移患者,应采取全身化疗联合局部放射治疗,可改善患者生存率。