路彦辉 王锐 马春明 田伊茗 刘腾飞 尹福在

2型糖尿病(T2DM)是常见的代谢性疾病,病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降(胰岛素抵抗)伴胰岛 β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌不足(相对减少)。睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是T2DM常见的共病之一,与糖代谢紊乱及胰岛素抵抗密切相关。OSAHS是由多种原因导致在睡眠中反复发作低通气和(或)呼吸中断,导致间歇性低氧血症伴高碳酸血症及睡眠结构紊乱,是一种累及多系统、多器官的睡眠呼吸系统疾病。T2DM与OSAHS之间既相互独立,又互相促进;研究表明糖尿病患者中 OSAHS的患病率显著高于一般人群[1-3];OSAHS患者中糖尿病患病率亦明显高于正常人,OSAHS与糖尿病的发生独立相关[4]。既往研究发现T2DM、OSAHS与心血管疾病(CVD)密切相关。同型半胱氨酸(Hcy)、肝酶均为常见的代谢指标,两者均与CVD相关。研究表明Hcy诱导血管内皮损伤、内侧增生、外膜激活[5],最终导致CVD;一项全国性的研究发现肝酶[尤其是γ-谷氨酰转肽酶(GGT)]与CVD长期风险和死亡率独立相关[6]。本文通过比较单纯T2DM和T2DM合并OSAHS患者的上述指标及可能机制,间接推理OSAHS对T2DM患者代谢及CVD的影响,或许与Hcy、肝酶升高相关,进而引起对两病同诊断、同治疗重要性的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月至2022年3月,在秦皇岛市第一医院内分泌科住院的T2DM患者216例,其中男112例,女104例;年龄18～77岁,平均年龄(51.9±11.7)岁;本研究经秦皇岛市第一医院伦理委员会批准,受试对象均签署知情同意。

1.2 诊断与排除标准 (1)T2DM诊断标准[7]:有典型糖尿病症状,包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降,随机血糖≥11.1 mmol/L,或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L,或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%。无糖尿病典型症状者,需改日复查确认。(2)OSAHS诊断标准[8]:有典型的夜间睡眠时打鼾及呼吸不规律、白天过度嗜睡,经多导睡眠监测夜间>7 h的睡眠过程中发生呼吸暂停及低通气次数>30,或AHI≥5。(3)分组标准: AHI<5为单纯T2DM(A组)、5≤AHI≤30为T2DM合并轻、中度OSAHS(B1组);AHI>30为T2DM合并重度OSAHS(B2组)。(4)排除标准:①患有急性糖代谢紊乱、急性感染者;②合并神经、精神类疾病者;③住院期间发生呼吸道感染者;④合并重要脏器严重疾病者;⑤合并甲状腺功能减退症及其他内分泌疾病者;⑥妊娠期或哺乳期女性;⑦近期内用过糖皮质激素或影响内分泌的药物;⑧研究者认为受试者存在不适合参加本试验的重要疾病;⑨近期未服用叶酸、维生素B12、维生素B6、他汀类等药物;存在明显上呼吸道梗阻者。

1.3 方法 入院当天收集患者的年龄、性别、糖尿病病程、吸烟及饮酒史、血压、身高、体重,并计算体重指数(BMI=kg/m2)。受试者禁食水8 h后次日清晨空腹抽取静脉血,检测Hcy、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、GGT,HbA1c、FPG、空腹胰岛素(FINS),并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.4 睡眠呼吸检测仪监测 均配戴飞利浦公司Alice Night One睡眠呼吸记录仪,夜间监测时间≥7 h,记录AHI。受检者监测当日禁用烟、酒、催眠药、镇静剂、咖啡等,监测数据经专用电脑自动分析和专业人士判读。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组间一般资料显示,性别、年龄、糖尿病病程、HbA1c水平两两比较差异均无统计学意义(P>0.05),BMI、SBP、DBP水平及HOMA-IR 3组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组受试者一般资料比较

2.2 相关指标与AHI行Spearman相关性分析 相关性分析显示,Hcy、GGT、AST、ALT与AHI呈正相关,而HbA1c与AHI无相关。见表2。

表2 相关指标与AHI行Spearman相关性分析

2.3 多元线性回归分析 以Hcy、GGT、ALT、AST为因变量行多元线性回归分析,在排除性别、年龄、病程、BMI、HbA1c、HOMA-IR、TG干扰后BMI未进入方程AHI为Hcy、GGT独立危险因素。见表3,图1、2。,

图1 AHI与Hcy线性关系

图2 AHI与GGT线性关系

表3 多元线性回归分析

3 讨论

Hcy是一种含硫非必需氨基酸,是蛋氨酸的代谢产物,其代谢途径受叶酸调控,而叶酸、维生素12缺乏会抑制Hcy向甲硫氨酸转换,导致Hcy升高。T2DM患者高Hcy与叶酸和维生素B12水平降低有关,且与早期CVD关系密切。既往研究确定了100多种与Hcy升高相关的疾病或临床现象,其中心血管及中枢神经系统相关疾病最为常见[9];Xu等[10]的动物试验研究发现脂肪酸结合蛋白4通过相关途径,激活JAK2/STAT2通路加速小鼠Hcy诱导的巨噬细胞炎症,进而诱导动脉粥样硬化。本研究结果显示合并OSAHS的T2DM患者Hcy高于单纯T2DM患者,且随OSAHS程度加重Hcy水平逐渐增高,表明OSAHS会导致T2DM患者的Hcy水平进一步升高;以Hcy为因变量行多元线性回归,结果显示AHI进入方程,提示AHI是T2DM合并OSAHS患者Hcy升高的独立危险因素。大量研究表明糖尿病是心血管疾病的独立危险因素,且常常合并高血压、高血脂等危险因素,可使发生心血管疾病的风险增加2～4倍[7]。OSAHS可能通过炎症反应导致Hcy水平升高[11],其引起机体氧化应激同时增强T2DM的慢性炎性反应,加速心血管疾病的发生。

Hcy为心脑血管疾病的独立危险因素。叶酸是一种具有抗氧化特性的自由基清除剂。已证明叶酸可以有效降低Hcy水平,叶酸治疗效果与患者依从性直接相关,每日坚持服用叶酸治疗效果最佳[12-14]。一项动物实验研究发现每日注射Hcy组小鼠小脑中发生了脂质过氧化和蛋白质氧化的增加,加速脑细胞凋亡;叶酸治疗后显著降低了小鼠小脑的脂质过氧化作用、蛋白质氧化作用,并且增加了高Hcy小鼠的还原型谷胱甘肽水平和还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比,降低Hcy水平[15]。有研究表明静脉输注银杏叶提取物-金纳多可以降低重度OSAHS患者Hcy及血脂水平[16]。但该研究样本量小,仍需进一步明确治疗效果。因此对于合并OSAHS的T2DM患者应该积极补充叶酸,延缓或降低心脑血管疾病的发生率。

ALT、AST、GGT为肝脏损伤的标志物,脂肪酸浸润和炎性刺激可导致肝酶升高[17]。既往研究发现ALT、AST与胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征相关;一项就肝酶与T2DM关系的研究中发现,T2DM较正常对照组的ALT、AST水平升高,作者把这种现象归因于T2DM患者存在胰岛素抵抗的同时也存在肝葡萄糖的代谢紊乱[18]。Li等[19]研究发现OSAHS患者较非OSAHS患者肝酶水平高14%,其中GGT、ALT与AHI呈正相关,而AST与AHI无明显统计学关系,本研究在T2DM人群中也未发现AST与AHI相关,作者把OSAHS患者肝酶水平的变化归结于肝脏缺氧引发的代谢变化及肝脏氧化应激导致。

GGT是一种细胞表面糖蛋白,由单个N-末端跨膜区锚定在细胞膜上,主要水解细胞外还原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的γ-谷氨酰键,将其裂解为谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸,对维持体内半胱氨酸水平至关重要。本研究发现,肝酶与AHI呈正相关,多元线性回归分析显示AHI为GGT独立危险因素。研究发现GGT与糖尿病的发生、氧化应激独立相关[20];GGT酶存在于炎性细胞(中性粒细胞、单核细胞)的亚细胞内,炎性细胞在活化后释放GGT,GGT升高可能是炎症反应导致[21],目前已明确T2DM为慢性炎性反应,而OSAHS导致的氧化应激会加重T2DM的炎性反应使GGT进一步升高。既往研究发现肝酶(尤其是GGT)与CVD长期风险和死亡率相关。GGT可能是氧化应激标志物[22],而氧化应激反应与CVD密切相关[23],其通过多种机制使血管内皮功能障碍,导致CVD的发生[23-25]。

GGT、ALT可能是T2DM合并OSAHS患者肝功损伤的早期敏感指标;而AST是反映肝脏损害较重的指标,在本研究中患者肝酶处于正常范围或轻度升高,故未发现AST与AHI相关关系。

综上所述,T2DM合并OSAHS患者Hcy、肝酶(尤其是反映肝早期损伤指标GGT)水平升高,且与缺氧程度呈正相关,进而推测Hcy、GGT可能参与OSAHS加剧T2DM患者心脑血管疾病及肝损伤的发生风险;T2DM患者应重视OSAHS筛查和治疗并适时补充叶酸。