谢英花 何庆庆 孟晗川 马项项 马燕山

摘 要：為进一步提高标志物在消化道的显影清晰度，对高载药量硫酸钡微丸处方及制备工艺进行了优化研究。首先，以硫酸钡为模型药物，采用挤出滚圆法制备硫酸钡微丸丸芯；其次，通过粉末层积法在丸芯外包裹硫酸钡药物层，得到硫酸钡微丸；最后，以丸芯或微丸的圆整度、脆碎度、收率等为质量评价指标，通过单因素试验和正交试验，考察处方及工艺因素对丸芯和微丸性能的影响，优化处方和工艺参数。结果表明，所得硫酸钡微丸丸芯圆整度好，制备工艺可靠，载药量为80%，550～700 μm（24～30目）收率可达85.33%；粉末层积法供粉中硫酸钡质量分数为90%，830～1 180 μm（14～20目）收率可达90.33%；硫酸钡微丸呈白色球形，粒径分布均匀，脆碎度低，密度高，表面光滑，具有一定的强度，可作为中间产品用于下一步包衣过程。所研制的硫酸钡微丸达到预期设计目的，载药量高，可为硫酸钡微丸的深入研究和开发提供依据，为不透X线标志物的设计提供新思路。

关键词：药剂学；挤出滚圆法；粉末层积法；硫酸钡；微丸；载药量；正交试验

中图分类号：R944

Study on the preparation of high drug loading pellets of barium sulfate

XIE Yinghua1，HE Qingqing1，MENG Hanchuan1，MA Xiangxiang1，MA Yanshan2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang，Hebei 050018， China；2.Department of Radiology， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang， Hebei 050051，China）

Abstract：In order to improve the clarity of the development of the markers in the digestive tract，the formulation and preparation process of high drug loading pellets of barium sulfate were explored and optimized. Firstly， extrusion-spheronization process was used to prepare the barium sulfate-loaded pellet cores with barium sulfate as a model drug. Secondly， the powder layering technique was applied to prepare the barium sulfate pellets by coating the core with barium slfate drug layer. Finally， the influencing factors of formulation and process on the properties of the pellet cores or pellets were investigated， and the process and formulation parameters were optimized by single factor test and orthogonal test based on the index of roundness， friability， and yield. The results show that the obtained barium sulfate-loaded pellet cores have possessed high roundness， the preparation method of the pellet cores is stable， the drug-loading rate is up to 80%， and the yield of 550～700 μm （mesh of 24～30） is 85.33%.The content of barium sulfate in the powder of powder layering method is about 90%， and the yield of 830～1 180 μm （mesh of 14～20） is 90.33%. The prepared barium sulfate pellets are white spheres with uniform particle size distribution， low friability， high density， smooth surface， and better tensile strength， which can act as intermediate products to be coated in the following step. The barium sulfate pellets prepared by this method have the characteristic of high drug-loaded and achieve the desired experimental purpose， which can provide useful information for further study and utilization of barium sulfate pellets and a new choice for the design of radioopaque markers.

Keywords：pharmaceutics; extrusion spheronization; powder layering; barium sulfate; pellets; drug loading content; orthogonal test

便秘的临床表现主要包括排便困难、粪便干硬、排便次数减少等，一般可分为功能性便秘、器质性便秘、特发性便秘、继发性便秘和顽固性便秘等。功能性便秘又有慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）、出口梗阻型便秘和混合型便秘之分，其中以STC最为常见^［1］。结肠传输能力减弱、传输速度减缓是STC特有的诊断特征^［2］。结肠传输试验是目前诊断结肠传输功能最常用的检查手段，患者口服不透X线标记物后，拍摄腹部平片，计算标记物的残留率及结肠传输时间^［3-7］。但是，国内目前没有厂商积极经营利润很小的不透X线标志物，进口商品的价格又很昂贵

^［8］，严重影响了医院或研究机构对该项检查的广泛开展。因此，对不透X线标志物进行研究具有非常重要的意义。目前使用的不透X线标志物多为自制产品，如颗粒剂^［9］，海藻酸钙微丸^［10-11］，硫酸钡混悬液^［12］，以及细杆状、粗杆状及圆环状钡标志物^［13］等，存在稳定性不理想、显影边界模糊、亮度不够等问题，导致假阴性或假阳性结果的产生，影响了临床诊断的准确性。

造影剂硫酸钡为临床常用的胃肠道X线检查用药，具有稳定性好、抗酸耐碱、显影清晰等特性，是诊断早期胃肠病变的理想药物^［14-15］。目前，多单元制剂为口服制剂的研究热点之一，相对于传统的单一单元制剂，多单元制剂具有在胃肠道中分布均匀、胃肠道转运时间可重现、药物刺激性低等优势，而微丸又是应用最为广泛的多单元制剂的剂型之一^［16-18］。不透X线标志物中硫酸钡的含量与显影效果直接相关，硫酸钡含量越高，越易形成高密度，显影清晰度会越高。为实现消化道的清晰显影，本文以硫酸鋇为造影剂，采用挤出滚圆法制备高载药量硫酸钡微丸丸芯，通过粉末层积法在丸芯外包裹高载药量硫酸钡药物层，制备高载药量硫酸钡微丸。

1 试验材料

1.1 主要仪器

多功能微丸包衣造粒机，JBZ-300型，中国辽宁医联新药技术研究所提供；分析天平，梅特勒-托利多仪器上海有限公司提供；标准检验筛，浙江省上虞县纱筛厂提供；脆碎度测定仪，CJY-300型，上海黄海药检仪器厂提供；蠕动泵，HL-1B型，上海泸西分析仪器厂有限公司提供；数显恒温磁力搅拌器，85-2型，上海精密科学仪器有限公司提供。

1.2 主要试药

硫酸钡（Ⅱ型）干混悬剂，青岛东风化工有限公司提供；微晶纤维素（MCC），山东聊城阿华制药有限公司提供；淀粉、乳糖，天津市大茂化学试剂厂提供；羟丙甲纤维素（HPMC），安徽山河药用辅料股份有限公司提供。

2 方法与结果

2.1 微丸丸芯的制备

采用挤出滚圆法制备硫酸钡微丸丸芯^［19-21］。精密称定处方量硫酸钡及各种辅料，过150 μm（100目）筛，混匀后过筛，加适量黏合剂制成软材，再将制备好的软材置于多功能微丸包衣造粒机中，挤出滚圆制得丸芯。将所得丸芯于60 ℃干燥2 h后筛分，收集目标粒径830～1 180 μm（24～30目）丸芯待用。

2.2 质量评价指标的设立

1）脆碎度 考察丸芯及微丸抗震动磨损情况。参考脆碎度检查法（2020版《中华人民共和国药典》四部通则0923）^［22］，称取10 g微丸进行实验，减失重量不超过1%为合格。

2）圆整度 通过测定平面临界角来评价圆整度^［23-24］。取适量微丸铺于平板上，抬起平板一侧，测定微丸开始滚动时水平面与倾斜平面的夹角。平面临界角越小，表明圆整度越好。

3）收率 将适量微丸依次通过一套筛孔渐小的标准筛，按微丸粒径大小不同进行机械分离，分别取出并称重。采用筛分法收集目标粒径的微丸，计算收率

^［24］。

4）堆密度 参考堆密度测定法（2020版《中华人民共和国药典》四部通则0993）^［22］，精密称定100 g微丸，缓慢倾入玻璃刻度量筒，小心刮平顶部，避免压紧粉末，以最接近的刻度线记录表观体积，计算质量与表观体积的比值，即得堆密度。

2.3 处方单因素的考察

2.3.1 硫酸钡含量

不透X线标志物中造影剂硫酸钡的含量越高，显影效果越好，故制备高载药量丸芯具有非常重要的意义。分别制备硫酸钡质量分数为60%，75%，80%，85%和90%的微丸丸芯，按照“2.2”项所述方法，考察不同含量硫酸钡对丸芯脆碎度、圆整度、收率的影响。结果见表1。

由表1可知，随着硫酸钡含量的增加，制备的丸芯收率和圆整度降低，脆碎度增加。在含量超过80%后，丸芯质量不适宜进行后续操作。综合考虑，选择硫酸钡含量为80%。

2.3.2 乳糖与MCC比值

硫酸钡含量保持不变，按照“2.2”项所述方法，对乳糖与MCC质量比（0，0.5，0.64，0.8）进行考察。结果见表2。

由表2可知，当乳糖与MCC质量比为0.64时，丸芯圆整度较好，收率较高；当比值为0.8时，脆碎度、圆整度变差，影响后续操作，且收率较低。故选择乳糖与MCC质量比为0.64。

2.3.3 润湿剂/黏合剂种类及浓度

硫酸钡含量、乳糖与MCC质量比保持不变，分别选取蒸馏水，体积分数为10%，50%和95%的乙醇溶液，体积分数为0.5%，1.0%和1.5%的PVP水溶液，体积分数为0.6%，1.0%和1.5%的HPMC（E5）水溶液作为润湿剂/黏合剂，按照“2.2”项所述方法，考察润湿剂/黏合剂种类及浓度对丸芯质量的影响。结果见表3。

乙醇为润湿剂时，挤出物表面粗糙，呈“鲨鱼皮”状，滚圆时有大量细粉存在；将转速降低，缩短滚圆时间，上述现象没有得到改善，这可能与乙醇黏性较小、不足以使物料克服滚圆转盘的剪切力有关。比较而言，以体积分数为1.0%的HPMC（E5）水溶液为黏合剂时，制得的丸芯质量较好，有利于后续操作。故选择

1.0% HPMC（E5） 水溶液为黏合剂。

2.3.4 滚圆时投料量

分別以100，130，160，190，210 g共5种投料量，按照“2.2”项所述方法，对所用多功能微丸包衣造粒机滚圆时的投料量进行考察。结果见表4。

由表4可知，多功能微丸包衣造粒机滚圆时的投料量会影响丸芯质量。当投料量低时，所制丸芯收率较低，小粒子较多；投料量适当增加可改善圆整度和收率，但脆碎度有升高趋势。综合考虑，选择滚圆时的投料量为160 g。

2.3.5 黏合剂用量

确定1.0% HPMC（E5）水溶液为黏合剂，按照“2.2”项所述方法，分别考察其用量为44，47，50 g时对丸芯质量的影响。结果表明，用量为44，47，50 g时收率分别为68%，77%和62%，脆碎度分别为0.77%，0.73%和0.59%，圆整度分别为17.1°，15.6°和13.2°。由此可知，1.0% HPMC（E5）水溶液用量适量增加，可提高丸芯收率，降低脆碎度，改善圆整度；但用量过多，又会引起收率降低。

2.4 丸芯工艺单因素的考察

2.4.1 挤出速度

根据预试验结果，按照“2.2”项所述方法，选取15，19，23 Hz共3种挤出速度进行单因素考察。3种的脆碎度分别为0.79%，0.71%和0.82%，圆整度分别为16.2°，15.1°和17.3°，收率分别为43%，55%和48%。结果表明，快速挤出可提高微丸生产效率，丸芯圆整度较好，收率较高；但当速度过快时，得到的挤出物表面粗糙，光洁度不好，呈“鲨皮状”，且滚圆时细粉较多，出现丸芯碎裂。

2.4.2 滚圆速度

根据预试验结果，按照“2.2”项所述方法，选取3种滚圆速度（8，11，14 Hz）进行单因素考察。脆碎度分别为0.66%，0.71%和0.81%，圆整度分别为18.5°，15.1°和14.2°，收率分别为30%，55%和40%。结果表明，滚圆速度可影响制得丸芯的脆碎度、圆整度、收率及表面光洁度等。适当提高滚圆速度，可改善丸芯的圆整度及收率；但滚圆速度过快时，会出现微丸破碎，收率反而降低。

2.4.3 滚圆时间

根据预试验结果，按照“2.2”项所述方法，选取3种滚圆时间（3，5，8 min）进行单因素考察。脆碎度分别为0.88%，0.71%和0.79%，圆整度分别为21.5°，15.1°和14.3°，收率分别为55%，59%和48%。结果表明，适当延长滚圆时间，有利于改善丸芯脆碎度、圆整度及收率；但当滚圆时间过长时，丸芯出现碎渣增多，圆整度变差，收率降低。滚圆5 min，得到的丸芯性能较好。

2.5 丸芯处方工艺的优化

在上述单因素试验基础上，以挤出速度（A）、滚圆速度（B）、黏合剂用量（C）为考察因素，因素水平设计见表5。以圆整度（X2）和收率（X1）为评价指标，进行L9（34）正交试验设计^［25-26］，综合评分=X2-2X1。正交试验结果见表6。方差分析结果见表7。

由表6可知，各因素的影响顺序为B>C>A，最佳组合为A1B2C2， 即挤出速度为17 Hz，滚圆速度为11 Hz，黏合剂用量为47 g。由表7可知，3种因素对圆整度和收率均无显著性影响。按最优处方工艺平行制备3批硫酸钡微丸丸芯，验证3批脆碎度结果分别为0.61%，0.56%和0.53%，RSD为0.04%；堆密度分别为1.63%，1.56%和1.49%，RSD为0.07%；圆整度分别为9.1°，9.3°和8.8°，RSD为0.25%；收率分别为87%，85%和84%，RSD为1.53%。表明不同批次样品之间的差异较小，重现性良好。

2.6 硫酸钡微丸制备及处方参数考察

为进一步提高标志物的显影清晰度，采用粉末层积法使上述制备的硫酸钡微丸丸芯长大，制得硫酸钡微丸^［27-29］。制备过程如下：首先，投入适量硫酸钡微丸丸芯，缓慢喷入黏合剂对丸芯进行润湿；其次，边供粉边喷黏合剂，待微丸粒径达到目标大小时，停止供粉；最后，以低流速喷黏合剂一定时间，过筛，收集目标粒径830～1 180 μm（14～20目）丸芯，待用。

2.6.1 供粉中硫酸钡质量占比

供粉为硫酸钡、MCC和乳糖的混合物，乳糖与MCC质量比为35。按照“2.2”项所述方法，分别考察当供粉中硫酸钡质量分数为75%，80%，85%，90%，95%时，制得硫酸钡微丸的脆碎度、圆整度及收率，结果如表8所示。

当供粉中硫酸钡质量分数较高时，所得微丸显影效果更清晰，但微丸圆整度变差，收率降低，脆碎度升高。综合考虑，选用供粉中硫酸钡的质量分数为90%。

2.6.2 润湿剂/黏合剂种类及浓度

按照“2.2”项所述方法，分别考察蒸馏水、体积分数为1.0%的HPMC（E5）和10%的PVP水溶液作为润湿剂/黏合剂的情况，发现在使用HPMC水溶液时，粉末层积过程易控制，微丸间黏连现象较少，故选用HPMC水溶液作为黏合剂。进一步对体积分数为2.0%，3.0%，4.0%，5.0%的HPMC水溶液进行考察，结果表明，体积分数为2.0%和3.0%时微丸不黏连，4.0%时出现轻度黏连，5.0%时黏连情况明显；其收率分别为75%，76%，80%和65%，脆碎度分别为0.71%，0.68%，0.58%和0.5%，圆整度分别为10.2°，9.9°，10.8°和15.6°。

当HPMC溶液体积分数为4.0%时，制得微丸的圆脆碎度较低，收率高，且圆整度好；提高到5.0%时，微丸易发生黏连，层积过程无法顺利进行，故选择HPMC溶液体积分数为4.0%。

2.6.3 丸芯投料量

按照“2.2”项所述方法，分別考察丸芯投料量为100，200，300，400 g时的情况。4种投料量所得微丸的脆碎度分别为0.88%，0.89%，0.85%和0.90%，圆整度分别为14.6°，10.5°，10.1°和9.5°，收率分别为60%，80%，85%和84%。100 g投料量时，丸芯较少，无法在挡板后形成扇形，与挡板的撞击力大，易被破坏，微丸圆整度较低。结果表明，投料量适当增多，挡板后扇形情况良好，丸芯碰撞机会增多，利于改善圆整度，减少破坏。综合考虑，选择丸芯投料量为300 g。

2.7 硫酸钡微丸工艺参数考察

2.7.1 滚圆转盘转速

按照“2.2”项所述方法，分别考察滚圆转盘转速为3～5，5～7，7～9 Hz时的情况。转速为3～5 Hz和5～7 Hz时微丸碎粒少，7～9 Hz时微丸碎粒增多；圆整度分别为9.6°，9.0°和11.5°，收率分别为76%，80%和73%。结果表明，转速较小时，微丸的运动状态不理想，不能很好地形成扇形，导致黏合剂不能均匀喷洒到微丸表面，微丸圆整度不好，易黏连；转速较大时，撞击力较大，易引起微丸磨损、碎裂，甚至被甩出容器外。故选择转速为5～7 Hz。

2.7.2 黏合剂的供液速度

按照“2.2”项所述方法，分别考察黏合剂供液速度（蠕动泵转速）为1～3，3～5，5～7 Hz时的情况。供液速度为1～3 Hz和3～5 Hz时微丸无黏连现象，5～7 Hz时出现黏连；圆整度分别为11.6°，10.1°和13.5°，收率分别为76%，87%和60%。结果表明，黏合剂供液速度较小时，供粉不易黏附在微丸上，利用率较低；供液速度过大时，微丸出现黏连，收率降低。故选择黏合剂的供液速度为3～5 Hz。

2.7.3 喷枪雾化压力

按照“2.2”项所述方法，考察喷枪雾化压力分别为0.50，0.60，0.70 MPa 时的情况。压力为0.50 MPa和0.60 MPa时微丸容器内状态好，0.70 MPa时出现微丸黏锅；圆整度分别为11.6°，10.5°和12.8°，收率分别为85%，90%和80%。结果表明，粉末层积过程中，喷枪和挡板的高度固定，当雾化压力较低时，黏合剂的喷射范围较小，不能完全均匀润湿容器内所有微丸，从而使药粉不能被均匀吸附，微丸圆整度不好；雾化压力较高时，黏合剂易被喷洒到转盘及容器器壁上，微丸出现黏壁、聚集现象。故选择喷枪雾化压力为0.6 MPa。

2.8 硫酸钡微丸处方工艺验证

按照上述处方工艺筛选结果，制备3批硫酸钡微丸，验证结果如下：3批硫酸钡微丸的堆密度分别为1.31%，1.42%和1.39%，RSD为0.06%；脆碎度分别为0.56%，0.48%和0.52%，RSD为0.04%；圆整度分别为9.9°，9.4°和9.6°，RSD为0.25%；收率分别为93%，88%和90%，RSD为2.51%。这表明不同批次的硫酸钡微丸质量无显著性差异，说明其处方、工艺稳定可行，重现性良好。

3 讨 论

3.1 显影剂

硫酸钡（Ⅱ型）干混悬剂（硫酸钡含量在95%以上）在临床上广泛用于食道、胃、十二指肠、小肠、结肠的单、双对比造影检查。由于其颗粒较细且均匀，充盈性和流动性好，且安全性有保证，因而常作为显影剂用于各种不透X线标志物的制备^{［10，30-31］}。故本实验以硫酸钡（Ⅱ型）干混悬剂为显影剂，研制高载药量的硫酸钡微丸。

3.2 不透X线标志物

常用的肠道动力检查方法有结肠传输试验、氢呼气试验、核素扫描等。以不透X线标记物为基础的结肠传输试验，因具有简便、快捷、安全、费用低廉等特点，被广泛用于临床^［32］。患者口服20粒不透X线标记物后，分别于24，48，72 h拍摄腹部平片，若72 h时结肠内存留标志物大于20%，则提示结肠传输异常。故制备流动性好、体内能够清晰显影的不透X线标记物对于保证检查结果准确可靠非常重要。本试验研制的硫酸钡微丸用于制备不透X线标志物，在胃肠道中显影。胃肠道中的内容物成分复杂，食物、粪便等的存在会干扰检查。微丸中硫酸钡的含量越高，显影越清晰。

3.3 微丸丸芯

由于高載药量的微丸制备工艺难度较大，导致生产重现性差。如何通过处方工艺筛选及优化制得高载药量硫酸钡微丸丸芯是研究的重点。载药量的高低直接影响软材的黏性、塑性和压缩成型性，从而明显影响微丸的成型及质量。载药量低，微丸圆整度好，收率高；载药量高，微丸成球性能差，收率低。应用挤出滚圆制丸技术，载药量20%～50%时，微丸较易成型。故应综合考虑药物的临床使用量和微丸的成球性能，确定微丸的载药量^{［24，28-29］}。

挤出滚圆法是目前国际制药工业应用较为广泛的一种微丸制备技术，所得微丸圆整度和流动性好，粒度分布集中，有较高收率，且微丸硬度大、脆碎度小，具有较均一的形状及大小，工艺稳定，便于进一步包衣等操作。此外，挤出滚圆法制得的微丸载药量相对较大，密度高，有效成分分布均匀，生产效率高，工艺过程可参数化，易于控制，适于工业化大生产^［35］，能很好地满足制备高载药量硫酸钡微丸丸芯的需求。

MCC流体学性质适宜、黏合性质良好，此外其比表面积较大，内部孔隙高，具有辅助润湿、水不溶性、相容性好等特性，还可通过塑化控制水迁移、防止相分离^［36］，有助于挤出和滚圆过程的顺利完成。但单独使用MCC时，微丸脆碎度较高。为改善微丸的成型性，选择高载药量的硫酸钡微丸丸芯赋形剂——乳糖/MCC，二者质量比为0.64。

润湿剂或黏合剂的种类、用量与特定的物料组成有关，显著影响挤出滚圆法制备微丸的质量。润湿剂用量过少，如果物料黏性小，塑性不足，则挤出物干燥、粗糙、易碎，滚圆时易出现大量细粉或不能成球形；如果物料黏性大，则挤出物过硬甚至不能将其剪切断。润湿剂用量过多、物料过湿时，挤出滚圆过程中易聚结，制得的微丸粒径较大，形状大小不规则，甚至黏贴于滚圆筒壁^［37］。硫酸钡本身的黏性很低，本试验选择高载药量硫酸钡微丸丸芯的黏合剂为1.0% （体积分数）HPMC（E5） 水溶液，用量为47 g。

脆碎度、圆整度、收率及堆密度等项目均为微丸的质量评价指标^{［18，38］}。由于在研究过程中，微丸的堆密度无显著性差异，而脆碎度都在合格范围内，故选取的主要考察指标为收率和圆整度。

3.4 高载药量硫酸钡微丸

为进一步提高微丸在体内的显影效果，采用粉末层积法对丸芯进行长大处理得到硫酸钡微丸。粉末层积法制备微丸时，处方因素（丸芯的投料量、供粉组成、黏合剂种类及浓度）和工艺因素（滚圆转盘转速、黏合剂的供液速度、喷枪雾化压力、喷枪及挡板的位置）等均会对微丸的成型性产生影响^［28］，其中丸芯表面的润湿是促进药粉黏附的主要动力。黏合剂种类及用量直接影响层积过程的均匀性、微丸收率及机械强度^［39］。研究发现，以HPMC水溶液为黏合剂时，操作顺利，故选择黏合剂为HPMC水溶液，其浓度为4.0%。经过筛选和优化，最终供粉中硫酸钡的质量分数为90%时，硫酸钡微丸由内而外显影密度增强，显影效果更加清晰，且粉末层积法得到的硫酸钡微丸收率高、圆整光滑，具有一定的强度，适合进行包衣^［28］。

4 结 语

1）以硫酸钡为造影剂，采用挤出滚圆法制备了高载药量硫酸钡丸芯，通过粉末层积法在丸芯外包裹高载药量硫酸钡药物层，成功制备了高载药量硫酸钡微丸，可实现消化道的清晰显影，解决了慢传输型便秘临床诊断用不透X线标志物短缺的问题，也为其他药物高载药量微丸的制备提供了新思路。

2）所制得的硫酸钡丸芯圆整度好，制备工艺可靠，载药量为80%，550～700 μm（24～30目）收率可达85.33%；粉末层积法供粉中硫酸钡质量分数为90%， 830～1 180 μm（14～20目）收率可达90.33%。

3）后续将进一步优化该处方工艺，为工业放大生产提供技术支持。此外，该制剂体外稳定性评价、体内稳定性评价及显影情况，以及提高其在体内消化道酸碱环境中稳定性的方法，将是今后继续深入考察的重点。

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