徐煜城 袁丽娟 付晓宇 毛连涛 张志强

1滨州医学院附属医院急诊科，滨州 256600；2四川中医药高等专科学校妇产科教研室，绵阳 621050

静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓形成（DVT）及肺动脉栓塞（PE），是脑出血患者早期常见的并发症［1］。针对脑出血目前指南推荐的治疗方案为维持脑灌注压力、使用氨甲环酸等止血药物限制血肿扩大，针对血栓形成的并发症建议使用间歇充气加压（IPC）而不推荐弹力袜治疗［2］。2022美国卒中协会对于脑出血的治疗方案与我国相似，其明确指出了可以行药物抗凝（Ⅱa推荐，C级证据），但安全性仍需进一步评估［3］。而对于单独发生的DVT目前推荐的药物治疗及预防方案为抗凝，药物首选低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）［4］。当脑出血患者存在DVT风险时，使用LMWH抗凝与脑出血治疗原则一定程度上相违背，虽然可以使用物理治疗以预防血栓形成，但指南推荐中，物理治疗并没有药物抗凝效果那么出色。另外，DVT与脑出血患者的不良预后独立相关，所以避免脑出血患者形成DVT显得尤为重要［5］。对于脑出血患者是否应该使用LMWH抗凝治疗，目前指南尚无明确推荐，已发表的临床研究虽然一定程度上支持进行抗凝治疗，但各研究间样本量不一致，且单独的研究无法保证最终证据的质量，因此本研究拟对使用LMWH抗凝预防血栓形成的脑出血患者行meta分析，评估在脑出血患者中使用LMWH的有效性及安全性，为临床治疗提供思路及理论依据。

资料与方法

1.纳入与排除标准

纳入标准：1.原始研究；2.确诊脑出血；3.分组为使用LMWH的试验组及未使用LMWH的对照组；4.报告了至少一项结果：再次出血、DVT及PE；5.可获得全文。排除标准：1.非原始研究；2.纳入动脉瘤脑出血、外伤性脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿及除脑出血以外的其他颅内出血；3.未将死亡患者纳入的研究；4.未使用LMWH进行治疗的研究；5.联合其他抗凝药物的研究。

2.文献检索策略

使用PubMed、中国知网（CNKI）及万方数据库进行全面的文献检索。CNKI的检索式为：［篇名：脑出血（精确）or主题：脑出血（精确）or篇关摘：脑出血（精确）］and［篇名：低分子肝素（精确）or主题：低分子肝素（精确）or篇关摘：低分子肝素（精确）］。万方的检索式为：［题名或关键词：（脑出血）or主题：（脑出血）or摘要：（脑出血）］and［题名或关键词：（低分子肝素）or主题：（低分子肝素）or摘要：（低分子肝素）］。PubMed的检索式为：（cerebral hemorrhage ［MeSH Terms］ ） and （heparin， low-molecular-weight ［MeSH Terms］）。检索时间为建库至2022年10月16日。

3.数据提取与文献质量评价

阅读文献后以第一作者+年份命名文献，提取入组患者的年龄、性别、治疗方案、结局指标等信息。文献质量评价则采用RevMan 5.4自带的Cochrane偏移风险量表，包括了7 个 部 分 ：random sequence generation、allocation concealment、blinding of participants and personnel、blinding of outcome assessment、incomplete outcome data、selective reporting、other bias。每一项偏移等级为：低风险、高风险、不确定。由2名研究员独立进行评价，如出现分歧由第3名人员介入。

4.统计分析

首先使用RevMan 5.4软件进行异质性检验，χ2检验判断异质性，其中I2<50%，P≥0.1的研究采用固定效应模型，其中I2≥50%，P<0.1的研究采用随机效应模型。本文的数据采用二分类变量模型，效应尺度选择为相对危险度（RR），同时计算95%置信区间（CI）［6-7］。如果异质性存在，则采用逐篇排除文献进行敏感性分析。因纳入的文献未对性别、年龄、既往史等因素进行分类统计，故暂不行亚组分析。

结 果

1.文献检索结果

共检索到文献623篇。其中CNKI 199篇、万方353篇、PubMed 71篇，阅读摘要后排除个案、meta分析、综述、会议内容、联合其他抗凝药物、创伤性脑出血等，选出48篇通读全文，根据纳入及排除标准筛选后共纳入13篇文献［8-20］。

2.纳入文献基本特征及质量评价

纳入的13篇文献中，12篇文献均为前瞻性随机对照试验，1篇英文文献为回顾性队列研究。总共有1 552例患者纳入研究，其中使用LMWH抗凝治疗的试验组共814例、未使用LMWH抗凝治疗的对照组共738例，见表1。纳入文献质量评价中等（图1），漏斗图呈对称分布（图2~4）。纳入的文献不存在异质性。

图1 纳入文献质量评价

图2 再出血患者的漏斗图

图3 深静脉血栓形成（DVT）患者的漏斗图

图4 肺动脉栓塞（PE）患者的漏斗图（纳入文献较少）

表1 纳入文献的基本特征

3.对照组与试验组再出血风险比较

共12篇文献的结局指标中统计了患者脑出血部分血肿扩大或再出血的情况，但其中3篇文献对照组及试验组发生事件为0，无法纳入评估。对余下的9篇文献使用固定效应模型进行分析，RR=0.97（0.55，1.73），与无效线相交，差异无统计学意义，见图5。

图5 再出血风险的森林图（试验组799例、对照组723例）

4.对照组与试验组DVT风险比较

共计13篇文献结局指标中统计了患者DVT发生情况，对其行固定效应模型进行分析，RR=0.22（0.14，0.33），与无效线不相交，差异有统计学意义，提示使用LMWH对于DVT的发生是保护因素，见图6。

图6 深静脉血栓形成（DVT）风险的森林图（试验组814例、对照组738例）

5.对照组与试验组PE风险比较

共计8篇文献的结局指标记录了PE的发生，其中3篇文献因试验组和对照组均未发生PE无法进行评估，对余下5篇文献行固定效应模型分析，RR=0.24（0.08，0.68），与无效线不相交，差异有统计学意义，提示使用LMWH对于PE的发生是保护因素，见图7。

图7 肺动脉栓塞（PE）风险的森林图（试验组589例、对照组517例）

讨 论

对于脑出血患者，早期抗凝的关键在于权衡出血风险与血栓形成的风险，目前的指南仅仅做出推荐，并没有提出应怎样权衡这两种风险［2-4］。而对于已经形成静脉血栓栓塞的脑出血患者，其行抗凝的时间一般会略晚于预防，虽然有研究表明对已形成静脉血栓栓塞的脑出血患者行LMWH抗凝可以改善其预后，但同样没有相关的指南做出推荐［21］，甚至在LMWH的说明书上，脑出血仍为禁忌证。针对危重症患者的研究表明，入住ICU的危重症患者即使在使用各种抗凝手段后仍有6%的血栓形成，单独使用IPC治疗而不使用药物抗凝的患者血栓形成风险则会进一步升高［22-23］。故我们认为只要发生脑出血便会出现较高的血栓风险。另一方面，针对缺血性脑卒中患者，使用LMWH的情况下，即使出现血肿扩大对患者的预后无影响［24］。有研究表明对于开颅手术后的患者，使用LMWH并没有增加其出血风险［25］，这些证据在一定程度上表明使用LMWH对于脑出血患者是安全的。于是我们推断，只要患者发生脑出血便可认为其存在较高的血栓形成的风险，使用LMWH进行抗凝并不会增加其再出血的风险，我们的meta分析结果恰好证明了这一点，接受LMWH抗凝治疗的患者其DVT和PE的风险均有所降低，同时其再出血的发生率与对照组相比并无明显的差异。本次研究仍存在一些不足之处：（1）对于两组治疗病死率及术后康复情况的研究，因大部分文献均未提及死亡患者或入组患者排除了发病3周内死亡患者，且少有文献报道长期随访；（2）缺少对于LMWH使用剂量的指导，本次研究对于所有纳入文献统计了剂量与疗程，但并没有纳入亚组分析，因LMWH说明书中脑出血患者为禁忌证，故对于脑出血患者的抗凝治疗，不同医院使用的药物剂量均不同；（3）纳入的研究难以实施双盲，因纳入的研究均为临床研究，除1篇文献声明了使用双盲，其余均未提及，而脑出血作为急危重症，负责治疗的医生必须完全掌握患者的情况，导致盲法难以实施。尽管我们目前分析结果认为LMWH在预防脑出血患者的血栓形成上是安全且有效的，但其疗效是否能进一步推广至所有患者仍需进一步验证，尤其是超说明书用药可能引起不必要的纠纷。综上所述，我们认为在脑出血的早期行抗凝治疗以预防DVT对患者是明显利大于弊，LMWH并不能明显引起脑出血患者发生再出血，而对于LMWH使用剂量及使用时间仍需更多的临床研究［26］。

作者贡献声明徐煜城参与文章撰写、文献检索、统计分析；袁丽娟参与文献检索、质量评价；付晓宇、毛连涛参与数据提取、质量评价；张志强负责工作支持及对文章内容的审阅