高金平,朴 瑛,陈 娟,郑振东

0 引言

原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一种全球性的疾病,具有发病率高和难治性特点,占据世界癌症发病率的第6位和癌症死亡率的第3位[1],严重危害人类健康。肝癌患者的治疗方式包括外科手术、射频消融术、肝血管栓塞、放化疗及肝脏移植等,然而大多数传统治疗手段仅适用于早期肝癌患者,并不能显著改善晚期肝癌患者的5年生存率[2]。2007年以来,分子靶向药物索拉非尼的出现为晚期肝癌治疗提供了新的方向[3]。索拉非尼、仑伐替尼治疗肝细胞癌可显著延长患者生存时间,被批准用于晚期肝癌一线治疗[4],然而,此类药物长期应用仍有较高的不良反应发生率和低应答率,致部分晚期肝癌患者被迫中止治疗[5-6]。晚期肝癌治疗仍需更有效的临床策略。

免疫检查点治疗是针对T细胞的调节途径以增强抗肿瘤免疫应答,已取得重要的临床进展[3]。近年来,免疫检查点抑制剂(PD1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗)在晚期肝癌治疗中取得了重大进展。国外研究表明,纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂治疗肝癌时中位总生存期(Median overall survival,mOS)更长[7-8],但由于肝癌复杂的免疫微环境,免疫单药治疗效果有限。

多项临床研究证实,贝伐珠单抗作为抗血管生成类药物可改善肿瘤微环境,其联合免疫治疗可以增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性,取得协同抗肿瘤作用[9-11]。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的IMbravel50临床试验数据进一步证实了此2种药物可联合治疗晚期肝癌,成为新的临床研究热点[12-13]。但其价格高昂,且在国内获批仅数年时间,其在国内应用受限。我国自主研发的国产PD-1单抗包括信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等均已上市,且价格较为低廉,已成为晚期肝癌患者临床选择之一,但其临床相关疗效及安全性研究尚不足。本研究回顾性分析PD-1/PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗及卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗应用于晚期肝癌一线治疗的疗效及安全性。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析 2020年5月至 2022 年7月在北部战区总医院肿瘤科收治的采用PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞肝癌患者。纳入标准：①年龄≥18岁;②病理确诊或临床诊断为肝癌;③巴塞罗那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)为B期或C期;④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体力评分0～2分;⑤肝功能 Child-Pugh分级为 A或B级;⑥根据改良版实体瘤疗效评价标准(Modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST),影像学上至少有1个可测量病灶;⑦预期生存期不少于12周。排除标准：①合并其他类型原发恶性肿瘤;②自身免疫系统疾病;③联用其他抗肿瘤治疗,包括放疗、化疗及肝动脉化疗栓塞(TACE)等。收集患者的一般资料(性别、年龄等)、既往病史(肝炎病史)、实验室检验指标(血尿便常规、肝肾功能、肿瘤标志物、凝血等)、影像学检查(腹部CT、MR等)、既往治疗史、疗效情况、不良反应及生存状态等信息并详细记录,并通过医院办公系统、电话、当面询问等多种形式对患者进行随访。

1.2 研究方法 所有患者均接受贝伐珠单抗(安维汀,瑞士罗氏,注册证号S20120068)15 mg/kg,每3周给药1次,同时接受不同的免疫药物治疗,其中阿替利珠单抗(泰圣奇,瑞士罗氏,注册证号S20200004)1 200 mg,信迪利单抗(达伯舒,苏州信达生物制药有限公司生产,注册证号S20180016)200 mg,卡瑞利珠单抗(艾瑞卡,苏州盛迪亚生物医药有限公司,注册证号S20190027)3 mg/kg,特瑞普利单抗(拓益,苏州众合生物医药科技有限公司,注册证号S20180015)3 mg/kg,其中特瑞普利单抗每2周给药1次,其他每3周给药1次,直至无临床获益或出现不能耐受的相关毒副反应。

1.3 观察指标与疗效评估

1.3.1 疗效评估 每3～6周定期复查肝脏CT或MRI,根据mRECIST以肿瘤增强显影范围评估疗效。完全缓解(Complete response,CR)：所有目标病灶动脉期增强影均消失;部分缓解(Partial response,PR)：目标病灶动脉期增强影的直径总和缩小≥30%;疾病进展(Progressive disease,PD)：目标病灶动脉期增强影的直径综合增加≥20%,或出现新病灶;疾病稳定(Stable disease,SD)：目标病灶动脉期增强影缩小未达到PR或增大未达到PD标准。疾病控制率(Disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;客观缓解率(Objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。

1.3.2 生存情况 观察并记录中位总生存期(Overall survival,OS)及中位无进展生存期(Progression free survival,PFS),生存期是指患者从治疗开始直到末次随访或死亡的时间;无进展生存期是指患者从治疗开始直到肿瘤出现进展或随访丢失或死亡的时间,并分别比较中位OS及中位PFS。

1.3.3 不良反应 详细记录治疗过程中出现的不良反应,根据常见不良事件评价标准CTCAE 5.0版,将不良反应分为1～5级,治疗期间严密监测患者的症状体征及生命指标,血尿便常规、肝肾功能等化验指标,出院后通过电话随访及门诊复查等方式,及时评价并记录其他不良反应。

2 结果

2.1 一般资料分析 所有病例随访至2022年7月,本研究共纳入37例患者,男27例,女10例,年龄32～ 77岁,平均年龄(54.4 ± 11.7)岁,其中使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗14例(37.8%),信迪利单抗+贝伐珠单抗9例(24.3%),特瑞普利单抗+贝伐珠单抗7例(18.9%),卡瑞利珠单抗+贝伐珠单抗7例(18.9%)。所有病例的一般资料、肝癌分期分级、肝炎病毒感染史、实验室检验指标、既往治疗史等见表1,四组上述基线资料比较差异无统计学意义。

表1 四组患者基线特征比较

2.2 疗效评价 对37例患者治疗后的疗效进行了评估,mRESIST疗效评价结果见表2。14例患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后,1例(7.1%)获得CR,4例(28.6%)获得PR,5例(35.7%)获得SD,4例(28.6%)进展,ORR为35.7%,DCR为71.4%;9例患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗后,无病例获得CR,2例(22.2%)获得PR,4例(44.4%)获得SD,3例(33.3%)进展,ORR为22.2%,DCR为66.7%;7例患者接受特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗后,无病例获得CR,2例(28.6%)获得PR,3例(42.9%)获得SD,2例(28.6%)进展,ORR为28.6%,DCR为71.4%;7例患者接受卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后,无病例获得CR,2例(28.6%)获得PR,2例(28.6%)获得SD,3例(42.9%)进展,ORR为28.6%,DCR为57.1%。与阿替利珠单抗组相比,信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗无完全缓解病例,且ORR及DCR略低于阿替利珠单抗组,但差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 患者接受治疗后的mRESIST疗效评价结果[例(%)]

2.3 生存曲线分析 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组中位OS时间为17.9个月(95%CI：15.1 ～20.7),中位PFS时间为6.9个月(95%CI：3.2～10.6);其他三组中位OS时间分别为15.9个月(95%CI：13.0～18.8)、15.2个月(95%CI：11.4～19.0)和14.8个月(95%CI：10.5～19.1),而中位PFS时间分别为5.7个月(95%CI：2.5～8.9)、5.4个月(95%CI：1.8～ 9.0)和5.2个月(95%CI：2.4～8.0),三组中位OS及中位PFS均比阿替利珠单抗组OS及PFS短,但组间比较差异均无统计学意义(P=0.485,P=0.872),见图1、图2。

图1 患者接受治疗后的无生存曲线分析

2.4 不良反应情况 随访截止时,患者发生不良反应事件见表3,四组当中均未出现因不良反应所导致的死亡病例(5级),通过减少药量、停药或对症处理后,不良反应均得到有效控制。阿替利珠单抗组发生3级高血压2例,信迪利单抗组及特瑞普利单抗组各1例,口服降压药物后血压得到有效控制,无需减药或停药;信迪利单抗组发生3级发热1例,口服布洛芬后热退,无需减药或停药;阿替利珠单抗组可见3级肝功能异常1例,停止阿替利珠单抗及贝伐珠单抗;此外,特瑞普利单抗组因3级消化道出血、卡瑞利珠单抗组因3级血细胞减少(白细胞减少合并贫血)各停药1例。卡瑞利珠单抗组在反应性毛细血管增生症方面明显高于其他三组,且差异具有统计学意义;此外,信迪利单抗组及卡瑞利珠单抗组发热的发生率明显高于另外两组,特瑞普利单抗组瘙痒及皮疹的发生率、卡瑞利珠单抗组血细胞减少的发生率高于其他三组,但差异均无统计学意义,其他任何不良反应及3级以上级别不良事件发生率对比,差异无统计学意义。

图2 患者接受治疗后的无疾病进展时间分析

表3 患者随访过程中的任何级别不良事件分析[例(%)]

3 讨论

肝癌起病隐匿,恶性程度高,多与乙型肝炎(Hepatitis B virus,HBV)、丙型肝炎(Hepatitis C virus,HCV) 感染及其他疾病相关[14]。 在我国,肝癌多合并HBV感染,根据巴塞罗那临床分期,标准为C级的患者占比最高。由于初诊常为中晚期,且多合并肝硬化、肝功能不全等因素,我国肝脏恶性肿瘤可手术切除患者不足20%[15]。2007年,来自SHARP和ORIENTAL的2项临床研究结果表明,分子靶向药物索拉非尼治疗肝细胞癌可显著延长患者生存时间,显著改善预后,肝癌临床治疗进入全新阶段[3]。索拉非尼是一种具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂,但长期应用仍有高不良反应率和低应答率问题,并导致部分晚期肝癌患者被迫中止用药治疗[5-6]。一项荟萃研究结果表明,索拉菲尼在HCV阳性、HBV阴性的肝癌患者中取得了更确切的疗效[16],但我国HCC患者多合并HBV慢性感染。

程序性死亡受体1 (Programmed cell death 1,PD1)、细胞程序性死亡受体1配体1 ( Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4) 是经典的免疫检查点,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂近年来在晚期肝癌患者中取得新的研究进展。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)等免疫检查点抑制剂已被国外用于既往索拉非尼耐药后进展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者二线治疗[17-18]。然而PD-1/PD-L1单抗单药应用于我国晚期肝癌患者合并HBV感染,其ORR仅为30%[12]。

2019年,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除的肝癌患者,显著延长了生存时间,降低死亡风险,且在中国亚群中疗效更为显著,2020年,IMbravel50试验数据进一步证实了该结果[12-13],T+A方案(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)已被获批用于晚期肝癌一线治疗。该项研究不仅确立了疗效优于索拉非尼的方案,而且开创了肝癌双药联合治疗的成功先例,为晚期肝癌治疗带来新的希望。阿替利珠单抗是已经获批上市的PD-L1抑制剂,贝伐珠单抗是一种具有免疫调节作用的抗血管生成类抗体,可通过逆转VEGF介导的免疫抑制作用,促进T细胞浸润肿瘤,增强抗肿瘤免疫,已经广泛应用于肺癌、卵巢癌、结肠癌等晚期恶性肿瘤[9-11]。一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物的II/III期临床试验亦在晚期肝癌患者一线治疗中取得良好疗效[19],此后,PD-1/PD-L1抑制剂联合分子靶向药物的研究陆续开展。

我国晚期肝癌患者合并HBV感染比例更大,由HBV感染所致肝硬化带来更大的静脉曲张及出血风险。贝伐珠单抗应用于恶性肿瘤患者的常见不良事件包括高血压、疲劳、虚弱、腹泻和腹痛[20],其致出血风险高于传统的索拉菲尼治疗[8],其与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗仍需进一步临床探索。信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗是中国自主研发的PD-1人源化IgG4型单抗,近年来均已获批上市。信迪利单抗单药用于霍奇金淋巴瘤患者,显示了良好的疗效[21]。卡瑞利珠单抗于2019年获批,用于食管癌、肝癌、非小细胞肺癌等表现出良好的抗肿瘤潜力[22]。特瑞普利单抗用于转移性黑色素瘤的二线治疗,非小细胞肺癌、鼻咽癌等多种实体瘤中也表现出良好的疗效[23]。

我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂初步展示其临床疗效,其与抗血管生成类抗体贝伐珠单抗联合用于晚期肝癌疗效需进一步研究。本回顾性研究纳入37例联合应用PD-1/PD-L1抑制剂与贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌的患者。结果表明,三组国产PD-1单抗组中位OS及中位PFS略短于阿替利珠单抗组,但组间比较差异无统计学意义。四组患者中均未出现因不良反应所导致的死亡病例。常见不良反应包括高血压、发热、蛋白尿、肝功能异常、咳嗽等。3级以上不良反应包括高血压4例及发热、肝功能异常、血细胞减少、消化道出血各1例。大多数不良反应通过减少药量、停药或对症处理后,不良反应均得到有效控制。研究结果提示,3种国产PD-1/PD-L1抑制剂具有良好的临床疗效,且其价格较进口药物更低,为治疗不可切除肝癌患者提供更宽广的治疗选择。然而,本研究中,患者联合应用PD-1/PD-L1抑制剂及贝伐珠单抗仍出现多种不良反应,且部分为3级以上不良反应,需要进一步临床探索。

本研究初步比较了晚期肝癌一线治疗联合应用PD-1单抗及贝伐珠单抗的疗效及不良反应,主要对比3种国产PD-1单抗联合贝代珠单抗与经典T+A方案的临床疗效。但本研究为回顾性单中心研究,样本量有限,仍需进一步多中心、前瞻性研究进一步探索PD-1单抗联合抗血管生成类药物的疗效与安全性。